ALPHA-2 ADRENOMIMETIKA
A anestezie
Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Nové léky v anestezii Vol. 33,
N. 1, 1995, str. 81-103
Klonidin, agonista 2 adrenoreceptorů (A2AP), byl zaveden do klinické praxe jako antihypertenzní lék před více než 25 lety. Kromě toho, že je klonidin používán jako antihypertenzivum, byl použit v mnoha podmínkách, od psychiatrických poruch po léčbu dětí s retardací růstu. Ve veterinární praxi se již několik let používá jako anestetikum. Experimentální a klinické studie vedly v posledních letech k pozornosti anesteziologů zaměřených na užívání léků této třídy jako léků pro anestézii. Nejnovějším trendem je vývoj a použití superselektivních léčiv, jako je dexometedomedine.
Klasifikace adrenoreceptorů.
Alquist rozlišoval adrenoreceptory pro podtřídy alfa a beta a tato klasifikace je základem rozdělení podle mechanismu působení a síly moderních přípravků syntetických a přírodních katecholaminů. Intenzita působení katecholaminů na beta adrenoreceptory nám umožnila rozlišit dvě podtřídy beta 1 a beta 2 adrenoreceptorů. Pokud jde o alfa-adrenoreceptory, dalším krokem bylo definovat je jako adrenoreceptory, které regulují uvolňování neurotransmiterů. V důsledku těchto fyziologických studií bylo zjištěno, že alfa-2 arenoreceptory jsou umístěny v presynapse a alfa 1 v postsynapse. Tato krásná anatomická klasifikace byla však k ničemu, protože byly nalezeny takové alfa-2 adrenoreceptory, které byly umístěny postsynapticky nebo dokonce mimo synapse, a proto je poměrně obtížné je nazývat regulátory uvolňování neurotransmiterů. Syntéza selektivních antagonistů alfa-adrenoreceptorů vedla k tomu, že alfa-adrenoreceptory jsou nyní rozděleny do dvou podskupin podle farmakologického principu. Moderní farmakologická klasifikace adrenoreceptorů alfa-1 a alfa-2 je založena na reakci, která se vyskytuje v reakci na selektivní agonisty alfa-1, což je prazosin, a pro alfa-2 je yohimbin.
Klasifikace alfa-2 adrenoreceptorů
Existují dvě samostatné nomenklatury těchto receptorů, jedna založená na farmakologických vlastnostech (alfa 2 A, B nebo C) a druhá na hodnotě molekulové hmotnosti, a vývoj těchto dvou názvosloví dal konečný výsledek alfa 2 adrenoreceptorů, podle pořadí, jsou rozděleny do tří podskupin. V souladu s molekulárně genetickou klasifikací, která je založena na lokalizaci genu zodpovědného za syntézu proteinu receptoru v chromozomu, se rozlišují následující podskupiny: alfa-2 C2 ve druhém chromozomu, alfa-2 C4 ve čtvrtém a alfa-2 C10 v desátém chromozomu. Různé oblasti mozku, stejně jako v různých orgánech, obvykle obsahují různé receptorové podtypy, ale toto není vůbec povinné.
Struktura alfa-2 adrenoreceptorů
Struktura těchto receptorů je identická se strukturou jiných receptorů neurotransmiterů, včetně jiných adrenergních receptorů alfa 1 a beta, struktury muskarinu, dopaminu. receptory opiátů, adenosinu a serotoninu. Tyto proteiny se skládají z jediného polypeptidového řetězce, který proniká sedmkrát za sebou buněčnou membránou. Hydrofobní receptorové domény spojené s membránou jsou ve své primární struktuře velmi podobné. Předpokládá se tedy, že hydrofobní oblasti rozpoznávají endogenní ligandy, jako je adrenalin a norepinefrin. Různé proteiny adrenoreceptorů mají odlišnou strukturu cytoplazmatických míst. To je základem receptorové reakce a složení cytosolu ovlivňuje tento proces. To lze jasně vidět na příkladu toho, jak receptory tvoří „kontaktní místa“ s efektorovými mechanismy, počínaje proteiny vázajícími se na guanin (G-proteiny).
G-proteiny.
Tyto vazebné proteiny poskytují přenos transmembránového potenciálu na efektorový mechanismus, kterým může být transmembránový iontový kanál nebo intracelulární kaskáda sekundárních poslů. Bylo identifikováno asi 20 typů G-proteinů, které se liší složením aminokyselin v jedné ze tří podjednotek, konkrétně alfa. To zajišťuje specifičnost reakce prováděné prostřednictvím každého typu adrenoreceptorů. G-proteiny mohou být také klasifikovány podle jejich citlivosti na toxiny cholery a pertussis na bakteriální toxiny. Existují alespoň čtyři typy G-proteinu, které jsou citlivé na toxin pertussis, které se vážou na alfa-2 adrenoreceptory a realizují fyziologickou reakci prostřednictvím efektorových mechanismů.
Efektorové mechanismy.
Všechny alfa-2 adrenoreceptory, pokud jsou aktivovány, jsou schopny inhibovat adenylátcyklázu. V důsledku toho je redukována akumulace cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), stimulace cAMP-dependentní protein kinázy je redukována a nakonec inhibuje fosforylaci regulačních cílových proteinů. V mnoha případech však snížení akumulace cAMP nepostačuje k provedení alfa-2 adrenergních reakcí. Dalším efektorovým mechanismem je vstup draslíku do buňky prostřednictvím draslíkových kanálků aktivovaných vápníkem. Tyto změny v permeabilitě buněčné membrány na jednotlivé ionty způsobují hyperpolarizaci membrány a mohou účinně inhibovat neurony. Aktivace alfa 2 adrenoreceptorů také inhibuje vstup vápníku do buňky přes napěťově závislé vápníkové kanály v nervových zakončeních. To může vysvětlit inhibiční účinek alfa-2 adrenoreceptorů na extracelulární uvolňování neurotransmiterů.
Alfa-2 adrenomimetika mohou být rozdělena do tří hlavních tříd: fenylethylaminy (například alfa-methylradrenalin), imidazoliny (například klonidin) a oxaloazepiny (například azefexol).
Klonidin, derivát imidazolinu, je selektivním parciálním agonistou alfa-2 adrenoreceptorů s poměrem přibližně 200: 1 (alfa-1 až alfa-2) Klonidin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován a jeho maximální plazmatická koncentrace je zaznamenána 60-90 minut po podání. recepce. Klonidin může být také použit v dávkové formě, jako je dlouhá prodloužená forma ve formě transdermální náplasti. V tomto případě je terapeutická koncentrace v krvi dosažena přibližně po dvou dnech. Poločas pro klonidin je 9 až 12 hodin, přičemž přibližně 50% léčiva je metabolizováno v játrech na neaktivní metabolity, zatímco zbytek je vylučován ledvinami beze změny.
Alfa-methyldopa je metabolizována na alfa-methylnoradrenalin, který je úplným agonistou alfa-2 adrenoreceptorů a je přibližně desetkrát selektivnější pro alfa-2 než pro alfa 1 adrenoreceptory. Vzhledem k tomu, že přeměna léčiva na účinnou látku je nezbytná a vyskytuje se poměrně pomalu (4-6 hodin) a není vždy předvídatelná, jediná parenterální dávková forma léčiva byla dosud vytvořena. To je nazýváno guanabenz a je téměř totožný s klonidinem jeho klinickými účinky, nicméně, léčivo je méně aktivní než klonidin a má mnohem kratší trvání účinku, protože polovina-čas drogy je 6 hodin. Guanfacin má nejdelší poločas (14-18 hodin) všech alfa-2 agonistů používaných v klinické praxi. Poslední dvě z těchto léčiv jsou odvozena od guanidinu.
Medetomidin (4- [5] - [1-2,3-dimethylfenyl [ethyl] imidazol) je prototypem super-selektivních agonistů alfa-2 adrenoreceptorů nové generace. Je přibližně řádově selektivnější než klonidin a je úplným agonistou této třídy receptorů. Medetomidin má vysokou aktivitu a je aktivní ve velmi nízkých (nanomolárních) koncentracích. Je široce používán ve veterinární praxi v Evropě. Protože bylo známo, že aktivní složkou je pouze D-enantiomer tohoto racemátu, byl do klinické praxe zaveden dexmedetomidin. Studie fáze III umožnily zavedení této drogy v Evropě a ve Spojených státech pro použití v perioperačním období.
Některé ligandy, které mají ve své struktuře imidazolový kruh, se mohou vázat na neadrenergní imidazol jako výhodné receptory, jakož i alfa-2 adrenergní receptory. Účinek ligandů alfa-2 adrenergních receptorů na kardiovaskulární systém závisí na tom, zda jsou aktivovány imidazolové receptory.
Klinická farmakologie alfa-2 adrenomimetik
Farmakologický účinek alfa-2 adrenergních agonistů na různé orgány a systémy.
Centrální nervový systém.
Nejvýznamnější z účinků alfa-2 adrenomimetiky na centrální nervový systém je sedativní. I když je tato vlastnost nežádoucí, pokud je klonidin předepisován pacientům s arteriální hypertenzí, může být velmi důležitý, pokud je pro premedikaci používán stejný klonidin. Tento účinek alfa-2 adrenergních potenciálů je významně potencován, pokud je podáván současně s benzodiazepiny. Nedávno bylo lokalizováno umístění sedativního účinku těchto léčiv v centrálním nervovém systému. Na molekulární úrovni je to působení alfa-2 adrenomimetik na postsynaptické alfa-2 adrenoreceptory a G-protein, který je citlivý na toxin pertusis, což má za následek inhibici aktivity adenylátcyklázy, která zase mění fosforylaci proteinů, které tvoří iontové kanály.
Dalším velmi důležitým účinkem alfa-2 adrenomimetika je anxiolytika, která je srovnatelná s benzodiazepinovými deriváty. Klonidin může také zastavit záchvaty paniky u lidí. Vyšší dávky alfa-2 adrenergních mimetik však mohou naopak vyvolat anxiogenní účinek prostřednictvím stimulace alfa-1 receptorů.
Aktivace alfa-2 adrenoreceptorů poskytuje silný analgetický účinek jak na spinální, tak na supraspinální úrovni. V pokusech na zvířatech klonidin produkoval výraznější analgetický účinek než morfin. Navíc se společným jmenováním opiátů a alfa-2 adrenergních mimetik je pozorován synergismus jejich analgetické aktivity. Kombinace klonidinu s léky je výhodná v tom, že pro dosažení adekvátní úlevy od bolesti je zapotřebí nižší dávka každého léku, což zase snižuje četnost a závažnost vedlejších účinků. Ossipov et al. zkoumali interakci mezi klonidinem a opiáty u potkanů. Typ interakce závisel na způsobu podání (systémovém nebo intratekálním), poměru dávky podávaných léčiv a úrovni stimulace bolesti (spinální nebo supraspinální). Synergie byla detekována pouze tehdy, když byly léky aplikovány intratekálně a pouze v těch případech, kdy se reflexní oblouk uzavřel na úrovni páteře (test drcení ocasu u potkanů).
Eisenach a kol. provedla klinickou studii s cílem zjistit, jak klonidin a fentanyl interagují s epidurálním podáváním, tj. zda je jejich interakce součtem nebo synergií během anestézie v pooperačním období. I když izobolografická analýza ukázala stejnou součtovou interakci, skupiny pacientů byly příliš malé na to, aby odhalily skutečnou součtovou synergii, pokud byla skutečně přítomna.
Silný analgetický účinek klonidinu nemůže být přerušen podáváním naloxonu, antagonisty opiátů, takže analgezie podávaná opiáty a klonidinem má různé mechanismy účinku, ale místo aplikace těchto léčiv je stejné a mají stejný post-receptorový mechanismus. Proto se může vyvinout zkřížená tolerance k těmto lékům. Alfa-2 agonisté jsou použitelné v případech, kdy je pozorováno vysazení opiátů.
V poslední době se alfa-2 adrenomimetika používají k léčbě jiných abstinenčních syndromů, například při odstraňování alkoholu a benzodiazepinů. U lidí může dexmedetomidin zmírnit ischemickou bolest, jakož i regulovat afektivní složku ischemické bolesti. V experimentu však zavedení tohoto léčiva v dávce 25-50 mg / kg v experimentu neovlivnilo vnímání bolesti.
Jednou z velmi důležitých vlastností této skupiny léčiv je jejich schopnost snížit potřebu inhalačních anestetik. Kaukinen a Pyykko prokázaly 15% snížení minimální alveolární koncentrace ftorotanu během subakutního experimentu na potkanech, když jim byl podáván klonidin. Bloor a Flacke poznamenali, že klonidin může snížit MAC pro halothan o více než 50%, v závislosti na podávané dávce. Tato redukce MAS je reverzibilní s podáváním alfa-2 antagonistů. Limitujícím faktorem je afinita klonidinu pro alfa-1 adrenergní receptory a jejich aktivace. Současně je v centrálním nervovém systému pozorován funkční antagonismus. Selektivnější alfa-2 adrenomimetika mohou ještě více snížit MAS pro inhalované anestetika. Azepexol snižuje MAS pro isofluran u psů o 85%, zatímco dexmetedomidin, nejselektivnější alfa-2 adrenomimetikum, snižuje MAS u fluorotanu u zvířat o více než 95%. To dokazuje, že tento lék sám o sobě může působit jako anestetikum. V tomto případě nejsou opiátové receptory aktivovány, což je také pozorováno u lidí a není omezeno na inhalační anestetika (viz níže).
Alfa-2 adrenomimetika mohou také snížit nitrooční tlak, takže tyto léky mohou být použity k prevenci růstu nitroočního tlaku během laryngoskopie a intubace. Uvádí se, že tyto léky snižují nitrooční tlak, protože snižují tvorbu komorové vody a usnadňují odtok vodního humoru oka. Receptorový mechanismus je však stále kontroverzní, protože někteří autoři se domnívají, že za provádění této akce je zodpovědný spíše imidazol než adrenoreceptory alfa-2.
Experimentální použití alfa-2 agonistů a antagonistů ve výzkumu ochrany mozkové tkáně během ischemie vedlo k získání kontroverzních dat.
Hoffman a kol. uvádí, že klonidin a dexmedetomidin mohou zlepšit výsledky, pokud se použijí v neadekvátní globální ischemii mozku. Nedávno byl neuroprotektivní účinek dexmedetomidinu potvrzen v experimentu na králících s fokální ischemií, i když byl lék podáván po nástupu ischemie. Na druhé straně Gustafson et al. prokázal, že idazoxan, antagonista alfa-2 adrenoreceptorů, může také sloužit jako cerebroprotektivní činidlo při globální ischemii. Tento paradox může být vyřešen nedávnou zprávou Maiese et al. Ukázali, že jak idazoxan, tak rilmenidin, agonisté a antagonisté alfa-2 adrenoreceptorů, mají afinitu k imidazolovým receptorům, čímž se dosahuje cerebroprotektivního účinku. V tomto mechanismu alfa-2 tedy adrenoreceptory nejsou zahrnuty. Nicméně bez ohledu na mechanismus účinku se domníváme, že není spojen s mozkovými cévami, i když dexmedetomidin může v závislosti na dávce snižovat rychlost cerebrálního průtoku krve.
Kardiovaskulární systém.
Účinek alfa-2 adrenergních mimetik na kardiovaskulární systém lze rozdělit na periferní a centrální. Agonisté alfa-2 inhibují uvolňování norepinefrinu z periferních presynaptických nervových zakončení a tato vlastnost této skupiny léčiv dává bradykardii. Dosud nebyly v myokardu detekovány žádné postsynaptické alfa-2 adrenoreceptory, takže je nepravděpodobné, že alfa-2 adrenomimetika mají přímý vliv na myokard. Postsynaptické alfa-2 adrenoreceptory jsou přítomny v arteriálních i venózních kanálech, takže tam je možná vazokonstrikce.
Z klinického hlediska je účinek alfa-2 adrenomimetik na koronární průtok krve nejdůležitější při působení těchto léků na krevní oběh. Jejich vazokonstriktorový účinek na koronární cévy může způsobit ischemii. Jakýkoliv přímý vazokonstrikční účinek však může být vyrovnán poklesem sympatického tónu. Navíc alfa-2 adrenomimetika také přispívají k uvolňování endothelu (oxidu dusnatého) pocházejícího z relaxačního faktoru v koronárních tepnách a zvyšují koronární průtok krve mechanismem endogenního a exogenního adenosinu v modelu in vivo.
Intratekální podání klonidinu vede k rozvoji dvoufázového účinku na krevní tlak, přičemž malá dávka (150 μg) způsobuje hypotenzi, zatímco velká dávka (450 μg) způsobuje hypertenzi, zejména v důsledku periferní vazokonstrikce. Mírná dávka (300 µg) má mírný vliv na krevní tlak, zejména v důsledku vyrovnání periferních a centrálních účinků.
Klonidin způsobuje hypotenzi a bradykardii prostřednictvím struktur CNS. Mechanismus těchto účinků může zahrnovat inhibici sympatického tónu a zesílení parasympatického tónu. Přesný mechanismus účinku však není znám. Zatímco jádro tractus solitaruis (je známo, že tato struktura je schopna regulovat aktivitu parasympatického nervového systému) je velmi důležitým centrálním bodem aplikace působení klonidinu. Jiná jádra jsou také známá: locus coeruleus, zadní motorické jádro nervu vagus a nucleus reticularis lateralis, které mohou být také zapojeny do realizace takových účinků, jako je hypotenze a bradykardie. Bradykardie je zvláště častá u pacientů, kteří mají zpočátku nízkou srdeční frekvenci, a když je vecuronium bromid používán jako svalový relaxant, protože má účinek podobný atropinu.
V poslední době Tibricia a Bousquet et al. potvrdili, že imidazolové receptory hrají důležitou roli ve vývoji hypotenzního účinku při použití alfa-2 adrenergních mimetik. Navrhli také, že hypotenzní a sedativní účinky alfa-2 adrenergních mimetik jsou realizovány prostřednictvím různých receptorů.
U alfa-2 adrenergních mimetik existuje také antiarytmický účinek. Dexmedetomidin zmírňuje arytmie způsobené adrenalinem během anestézie fluorotanem. Centrální alfa-2 adrenoreceptory a imidazolové receptory se podílejí na antiarytmickém účinku léčiva. Antiarytmický efekt v pokusu na zvířatech nebyl pozorován, což umožňuje učinit předpoklad, že tento účinek je realizován prostřednictvím nervu vagus.
Není také přehlédnuto působení alfa-2 adrenomimetik na průtok krve mozkem během anestezie. Zornow et al. a Karlsson et al. prokázalo, že dexmedetomidin snižuje průtok krve mozkem u psů během anestézie isofluranem a fluorothanem. Tato myšlenka může být atraktivní, protože pomáhá chránit mozek před nadměrným zásobováním krví. Tento předpoklad byl nedávno potvrzen zprávou McPhersona a Traystmana, která ukázala, že dexmedetomidin usnadňuje odezvu mozkové tkáně na hypoxii během anestézie isofluranem.
Respirační systém.
Depresivní účinek klonidinu na dýchání je nepostřehnutelný, dokud nejsou aplikovány velké dávky. Eisenach uvedl, že když je klonidin podáván intravenózně, má hypoxický účinek a je spojen s těmito změnami agregace krevních destiček. Ačkoliv alfa-2 adrenomimetika mohou způsobit mírnou respirační depresi, účinek klonidinu je v tomto ohledu významně slabší než u mnoha narkotických analgetik. V klinicky aplikovaných dávkách nemůže být respirační deprese registrována s výjimkou velmi citlivých testů, například studií s ventilací plynné směsi s vysokým obsahem CO2. Klonidin nezvyšuje respirační depresi, která může být způsobena opiáty. Inhalační klonidin navíc může u pacientů s bronchiálním astmatem zmírnit bronchokonstrikci a může být také použit u pacientů se spánkovou apnoe.
Endokrinní systém.
Alfa-2 adrenomimetiki zvyšují sekreci růstového hormonu. Přesný mechanismus tohoto fenoménu dosud nebyl objasněn, Devsea et al. navrhli, že alfa-2 adrenoreceptory mohou aktivovat faktor uvolňující růstový hormon. Agonisté alfa-2, které mají ve svém složení imidazolové struktury, inhibují steroidogenezi. S použitím průměrných terapeutických dávek však tento účinek nemusí mít velký význam. Tyto léky snižují sympatický tón, takže mohou zastavit tzv. „Chirurgický stres“. I když studie in vitro ukázaly, že tyto léky regulují produkci katecholaminů v nadledvinách, jejich působení je zpochybňováno jinými autory. Agonisté alfa-2 mohou také inhibovat přímou cestou produkci inzulínu beta buňkami ostrůvků Langerhansova pankreatu. Tato akce opět nevede k těžké hypoglykémii, pokud se léčivo používá v mírných terapeutických dávkách.
Trávicí systém.
Alfa-2 agonisté inhibují produkci slin, což je užitečné, když se používají pro sedaci. Agonisté alfa-2 mohou ovlivnit sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku přes presynaptické mechanismy, i když u lidí nedochází k žádné významné změně kyselosti žaludečního prostředí. Tyto léky mohou také blokovat vylučování vody a elektrolytů do lumenu tenkého střeva, takže jsou účinné při léčbě vodnatého průjmu.
Močový systém.
Alfa-2 adrenomimetika mají diuretický účinek, zejména u zvířat. Potlačení produkce antidiuretického hormonu (ADH) a zvýšení glomerulární filtrace jsou hlavními mechanismy realizace tohoto účinku. Nedávno bylo navrženo, že tyto léky stimulují uvolňování síňového natriuretického faktoru.
Krevní systém
Agregace krevních destiček pod vlivem alfa-2 adrenomimetik se zvyšuje. V klinických podmínkách je tento účinek vyrovnán snížením koncentrace cirkulujících katecholaminů.
Využití alfa-2 adrenomimetik v anestetické praxi.
Použití k sedaci.
Vzhledem k tomu, že sedativní, anxiolytické a antihalogenidové účinky jsou pro sedaci atraktivní, není překvapující, že tyto léky by měly být použity pro sedaci. Nedávno Doak a Duke uvedli, že použití klonidinu v dávce 5 ug orálně eliminuje hyperkinetické účinky indukce ketaminu. Další výhodou alfa-2 agonistů jako premedikačních léčiv je jejich schopnost potencovat analgetický účinek jiných léčiv, jakož i jejich schopnost snižovat potřebu dalších anestetik během operace. Tato akce je vždy zaznamenána, bez ohledu na typ anestetika, ať už je to intravenózní, inhalační anestetikum nebo regionální blokáda. Například, Ghignone et al. uvedla, že premedikace klonidinu perorálně v dávce 5 mcg / kg snížila potřebu fentanylu pro indukci a intubaci o 45% během operace bypassu koronárních tepen s umělým krevním oběhem. Ve stejné skupině pacientů Flacke a kolegové uvedli, že klonidin snížil potřebu sufentanilu o 40%. Engleman et al. ukázala, že premedikace s klonidinem v dávce 5 ug / kg snižuje dávku droperidolu nezbytnou pro udržení stabilní hemodynamiky během chirurgických zákroků na aortě. Rovněž se uvádí, že snižuje dávku thiopentalu a propofolu pro indukci při použití klonidinu nebo dexmedetomidinu pro sedaci. Tyto vlastnosti umožňují pacientovi rychle se dostat z anestezie. Použitím techniky evokovaných potenciálů pro odhad uvolnění sedativního účinku klonidinu a diazepamu, Kumar et al. zjistili, že probuzení probíhá rychleji u pacientů léčených klonidinem. Kromě toho perorální použití klonidinu v dávce 150 ug může prodloužit spinální anestézii tetrakainem.
Alfa-2 adrenomimetika vyhlazují stresové reakce prostřednictvím katecholaminových mechanismů. To je velmi důležité v anesteziologické praxi. Carabine a kol. navrhl, že nejvhodnější pro sedaci je dávka klonidinu v dávce 200 mcg as rostoucími dávkami z toho nebudeme mít žádný prospěch. Ostatní výzkumníci doporučují vyšší dávky. Účinnost decmedetomidinu je aktivně studována ve Finsku. Intravenózní podání léčiva v dávkách 0,3 až 0,6 ug / kg poskytlo optimální účinek premedikace. Aantaa a kol. provedla také výzkum účinnosti intramuskulárního podávání léčiva, protože tento způsob jeho použití je vhodnější v klinickém prostředí. Ukázali, že při intramuskulárním podání léčiva v dávce 1 ug / kg bude adekvátní premedikace. Nicméně, s krátkými operacemi, trvání sedativního účinku přesáhne trvání operace sám.
Flacke et al. uvedli, že hemodynamické parametry u pacientů během bypassu koronárních tepen s AIK byly lepší, zatímco dávka léčiva se snížila. Ghignone a kol. stejné výsledky v podobné skupině pacientů. Ačkoli tyto přínosy jsou potvrzeny příkladem pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok bypassu koronárních tepen, tato významná výhoda nebyla pozorována u pacientů, kteří podstoupili zákroky na karotických tepnách. Alfa-2 adrenomimetika byla úspěšně použita v geriatrické anesteziologii.
V nedávné době se alfa-2 adrenomimetika používají k sedaci v dětské anesteziologii. Bylo potvrzeno, že klonidin je pro tento účel účinnější než diazepam u pacientů ve věku 4 až 12 let. U dětí léčených klonidinem byla hemodynamika během intubace stabilnější, bez významné hypotenze a bradykardie.
Jednou z hlavních nevýhod perorálního použití klonidinu pro sedaci v dávce 300 mcg je, že léčivo neovlivňuje dechový objem, rychlost dýchání nebo napětí oxidu uhličitého na konci expirace. Lék však ovlivňuje odpověď na CO2, což naznačuje, že léčivo potenciálně inhibuje dýchání. Na druhé straně, Bailley et al. ukázaly, že při perorálním podání klonidinu v dávce 4 až 5 mg / kg nejsou tyto reakce inhibovány. Podobné nálezy byly publikovány v Jarviss et al. Tyto dvě zprávy navíc ukázaly, že klonidin nepotencuje deprese dýchání způsobené opiáty. Dalším široce známým nedostatkem klonidinu je bradykardie a hypotenze. Tyto komplikace byly popsány v několika zprávách. Atropin je lékem volby pro léčbu bradykardie, avšak při dávkách klonidinu (více než 5 mcg / kg) se může účinek atropinu objevit později než obvykle. Na druhé straně klonidin potencuje tlakový účinek efedrinu.
Intraoperační použití.
Ačkoliv alfa-2 adrenomimetika mají sedativní a analgetický účinek, nejsou prakticky používána jako jediný lék v anestezii. Máme několik zpráv popisujících jejich použití během operace. Segal a kol. zkoumali účinnost parenterálního podávání klonidinu v perioperačním období. U pacientů s chirurgickými zákroky na dolním dně dutiny břišní uváděli snížení potřeby anestetik, větší stabilitu hemodynamiky, rychlejší probuzení a menší potřebu morfinu pro analgezii v pooperačním období. Quintin uvádí stejné přínosy klonidinu při intervencích na abdominální aortě, kromě toho je snížena koncentrace norepinefrinu, adrenalinu a vasopresinu v krvi pacientů po operaci (intravenózní infuze klonidinu v perioperačním období při dávce 7 µg / kg po dobu 120 minut). snížená potřeba narkotických analgetik po operaci.
Dalším způsobem, jak používat alfa-2 adrenomimetika, je jejich zavedení do subarachnoidního nebo epidurálního prostoru, aby se potencovaly lokální anestetika. Racle a kol. uvádí, že při intratekálním podání klonidinu v dávce 150 mcg u starších pacientů je míšní anestézie s bupivakainem zvýšena a prodloužena a tato metoda má lepší účinnost než kombinace bupivakainu s noradrenalinem (200 mcg). Bonnett a kol. ukázalo, že klonidin v závislosti na dávce prodlužuje spinální anestézii tetrakainem. Pokud jde o epidurální anestézii, přidání klonidinu k lidokainu zvyšuje účinnost úlevy od bolesti. Další výhodou je vyšší hemodynamická stabilita a sedativní účinek klonidinu ve srovnání s lidokainem nebo kombinace lidokainu s adrenalinem. Stejně jako u epidurálního a intravenózního podávání snižuje klonidin potřebu narkotických analgetik v pooperačním období.
Použití v pooperačním období.
Silný analgetický účinek alfa-2 agonistů umožňuje jejich použití v pooperačním období. Nejvhodnější je v tomto případě epidurální cesta podání. Účinnost klonidinu v tomto případě závisí na intenzitě bolesti. Mnozí autoři potvrdili účinnost léku, když se používá v ortopedii, gynekologii, hrudní a břišní operaci. Použili různé dávky klonidinu (v průměru 3 μg / kg epidurálně). Nejzávažnějšími vedlejšími účinky s bolusovými dávkami byly respirační deprese, hypotenze a bradykardie.
Aby se předešlo všem těmto problémům, bylo navrženo dlouhodobé kontinuální epidurální podávání velmi malých dávek klonidinu (800 mcg - bolus a pak 20 mcg / hod.) V tomto případě je výhodné kombinovat klonidin s lokálními anestetiky a narkotickými analgetiky a tato technika je zejména v porodnické praxi během císařského řezu a po něm. Je zajímavé, že pokud je bupivakain nahrazen 2-chlorprokainem, je mezi ním a klonidinem pozorován antagonismus ve vztahu k analgetickému účinku, stejná situace je zaznamenána u opiátů. Kromě výše uvedeného stojí za povšimnutí, že klonidin je účinný jako jediné činidlo (150 mikrogramů jednou epidurálně) pro dostatečně spolehlivou analgezii po císařském řezu.
Existují také důkazy, že klonidin je účinný při úlevě od bolesti po menších chirurgických zákrocích s intramuskulárním podáním (2 µg / kg). Navzdory skutečnosti, že koncentrace léčiva v plazmě je vyšší než u epidurálního podávání, frekvence těchto nežádoucích účinků, jako je hypotenze, bradykardie a zimnice, se nemění.
Další způsob podávání může být intravenózní. Byla popsána stejná účinnost 150 μg klonidinu a 5 mg morfinu po ortopedických intervencích. Po cholecystektomii však nebyl tento účinek zaznamenán.
Kontroverzní je použití klonidinu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční vzhledem ke skutečnosti, že je možné snížit spotřebu kyslíku a respirační depresi.
Ostatní použití.
Protože alfa-2 agonisté mají silný analgetický účinek, je jejich použití odůvodněno nejen v pooperačním období. Epidurální použití klonidinu v dávce 100-900 ug je účinné u pacientů s neuropatickou bolestí. Epidurální klonidin může být také účinný při léčbě pacientů s refrakterní reflexní sympatickou dystrofií. Hyperalgezie u těchto pacientů může být také odstraněna při použití transdermálních forem klonidinu. Tyto formy jsou také dobré pro zmírnění bolesti při diabetické neuropatii. Provádění tohoto efektu se s největší pravděpodobností provádí podle periferního principu.
Uvádí, že intratekální podávání klonidinu společně s morfinem nebo hydromorfonem je vynikající alternativou pro léčbu bolesti u pacientů s terminální rakovinou, které se zdají být spíše neoficiální. Jedna zpráva se týká úspěšného intratekálního použití klonidinu ve vývoji tolerance morfinu. Určitě si to zaslouží pozornost, protože takovým pacientům pomůže.
Závěry
V tomto přehledu jsme se snažili poskytnout studentům a praktikům pracovní materiály týkající se mechanismu působení, fyziologie a farmakologie nové třídy anestetik - alfa-2 adrenomimetik. Jejich výhody se staly ještě jasnější, protože super-selektivní léky této třídy byly syntetizovány. Nedávné revoluční objevy v oblasti molekulární biologie nám umožnily identifikovat podtřídy receptorů a syntetizovat nejselektivnější a nejbezpečnější přípravky pro anestezii.
Obecná charakteristika léčiv alfa2-agonistů
Klinika experimentální terapie Vědecký výzkumný ústav klinického výzkumného ústavu Blokhin RAMS s Veterinární klinikou "Biocontrol", Anestetická veterinární společnost - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov
Agonisté alfa2-adrenoreceptorů (alfa2-adrenomimetika, alfa2-agonisté) mají na organismus mnoho účinků, z nichž nejvýznamnější je sedace a analgezie. Jedním z prvních léků alfa2-agonistické skupiny je klonidin, který byl dosud používán v humánní medicíně jako antihypertenzivum. Xylazin jako hypotenzní prostředek nekorekl v humánní medicíně kvůli výrazným sedativním vlastnostem, ale díky těmto vlastnostem se stal velmi populárním ve veterinární medicíně. V pozdních šedesátých letech pak jeho mechanismus účinku nebyl znám, později bylo zjištěno, že se jedná o specifického agonisty alfa2-adrenoreceptorů. O něco později lékaři upozornili na nové vlastnosti alfa2-agonistů a začali aktivní studium těchto léčiv u lidí. V lékařské anesteziologii je v současné době povoleno pouze jedno léčivo této skupiny, dexmedetomidin, ale několik léčiv ze skupiny alfa2-agonistů našlo nejširší uplatnění ve veterinární anestezii. Kromě xylazinu se ve veterinární medicíně používají alfa-2 agonisté jako detomidin, medetomidin, dexmedetomidin a romifidin. Medetomidin je směs dvou izomerů, levomedetomidinu a dexmedetomidinu, z nichž pouze druhý je účinný proti alfa2-adrenoreceptorům. Medetomidin a dexmedetomidin jsou považovány za nejslibnější léky a v současné době jsou nejvíce aktivně studovány.
Hlavními účinky alfa2-adrenogonistů jsou anxiolyza, sedace, sympatolýza a analgezie. Alfa2-agonisté nejsou anestetika v doslovném slova smyslu a mají omezené použití jako mono-komponent pro anestézii a analgezii, ale jejich použití v kombinaci s jinými sedativy, analgetiky a anestetiky v některých případech zlepšuje kvalitu anestézie a významně snižuje potřebu anestézie. Alpha2-adrenoretseptory se nacházejí v různých částech těla jak v centrální nervové soustavě, tak i mimo ni. Mohou být umístěny presynapticky a postsynapticky, jsou známy i synaptické alfa2-adrenoreceptory. Přirozeným ligandem alfa2-adrenoreceptorů je norepinefrin. Anxiolyza a sedace jsou spojeny hlavně se stimulací postsynaptických alfa2-adrenoreceptorů modré skvrny (locus coeruleus) mozkového kmene (Lemke, 2004). Analgetický účinek je primárně způsoben aktivací presynaptických noradrenergních alfa 2 receptorů dorzálních rohů míchy. Aktivace alfa2-adrenoreceptorů medulárního vazomotorického centra vede ke snížení uvolňování noradrenalinu a snížení centrální sympatické aktivity, což se projevuje snížením srdeční frekvence a snížením krevního tlaku (Mizobe a Maze, 1995). Různé alfa2-agonisté se od sebe liší zejména délkou účinku, jakož i specificitou a selektivitou působení vzhledem k alfa2-adrenoreceptorům. Relativní specificita xylazinu pro alfa2 / alfa1 receptory je tedy 160, zatímco specificita klonidinu, detomidinu a dexmedetomidinu je 220, 260 a 1620 (Virtanen, 1989). Na druhé straně u různých živočišných druhů existují významné rozdíly v citlivosti na různé alfa2-agonisty. Například skot je 10x citlivější na xylazin než koně a psi, ale má stejnou citlivost na medetomidin jako psi a téměř stejnou nebo dokonce menší citlivost na detomidin než koně. Současně jsou prasata velmi rezistentní vůči působení alfa2-agonistů (Adams, 2001). Je možné, že odlišná reakce u různých druhů zvířat je spojena se zvláštnostmi exprese a funkce různých subtypů alfa2-adrenoreceptorů, jakož i se specificitou různých léčiv s ohledem na alfa2 a alfa1-adrenoreceptory.
Analgetický účinek alfa2-agonistů je nejvýraznější při epidurálním nebo subarachnoidním podávání (Sabbe et al., 1994). Se systémovým podáváním alfa2-agonisté také vykazují analgetickou aktivitu, ale často je obtížné rozlišit skutečnou analgezii od neschopnosti reagovat na bolestivý podnět.
Alfa2-agonisté mají dvojfázový účinek na kardiovaskulární systém, který je zvláště výrazný po bolusové injekci. První fáze je charakterizována dočasným zvýšením krevního tlaku bezprostředně po podání alfa2 agonisty v důsledku vazokonstrikce a zvýšení periferní vaskulární rezistence, která je spojena s aktivací postsynaptických alfa 2 adrenoreceptorů buněk hladkých svalů cév. Zvýšený krevní tlak zase zvyšuje aktivitu baroreceptorů, což způsobuje reflexní vagální bradykardii. Dále, jak léčivo projde BBB a vyvinou se centrální účinky, je pozorován postupný pokles krevního tlaku, i když periferní vaskulární rezistence zůstává zvýšená (Pypendop a Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); bradykardie je zachována současně, což je považováno za důsledek sympatolýzy. Je zajímavé, že se dávka medetomidinu zvyšuje z 1 ug / kg na 5 ug / kg, bradykardie se stává výraznější a se zvyšujícími se dávkami od 5 ug / kg do 20 ug / kg zůstává srdeční frekvence téměř beze změny (Pypendop a Verstegen, 1998). Nedávné studie naznačují, že při nástupu účinku mohou centrální účinky alfa2 agonistů přispět k rozvoji bradykardie (Hankavaara, 2009).
Srdeční výdej během působení alfa2-agonistů klesá v důsledku snížení kontraktility a pomalejší srdeční frekvence. V jedné studii se u psů snížila kontraktilita o 10% a snížil se srdeční rytmus o 33%, srdeční výdej se snížil o 50% a pokles kontraktility o 20% a srdeční frekvence se snížila o 70% o 70% (Carter at al., 2010 ). Předpokládá se, že alfa2-agonisté nemají přímý negativní inotropní účinek na myokard a snížení kontraktility je zprostředkováno sympatolýzou na jedné straně a zvýšením periferní vaskulární rezistence na straně druhé. Když jsou infuze malých dávek alfa2-agonistů bez úvodního bolusu léčiva před začátkem infuze, dvojfázová je méně výrazná. Již na začátku infuze u psů dochází k postupnému snižování tepové frekvence a poklesu srdečního výdeje, který dále klesá s rostoucí koncentrací léčiva v krvi. Krevní tlak na začátku infuze se mírně zvyšuje nebo zůstává nezměněn, po kterém postupně klesá, zatímco periferní vaskulární rezistence stále roste a zůstává po celou dobu infuze zvýšena (Carter at al., 2010). To není v souladu s dřívějším návrhem, že snížení tlaku je spojeno s vazodilatací, která se vyvíjí ve druhé fázi.
Zvýšená periferní rezistence zvyšuje afterload na myokardu a může zhoršit regurgitaci u zvířat s endokardiózou mitrální chlopně (Pascoe, 2009). Navíc alfa2-adrenogonisté často způsobují atrioventrikulární blok 1 a 2 u psů (Haskins et al., 1986) a byly popsány případy komorového extrasystolu (Moens a Fargetton, 1990). U koček, podle Lamont et al. (2001), medetomidin vede ke snížení kontraktility a srdečního výdeje a současně ke zvýšení periferní vaskulární rezistence a centrálního venózního tlaku; současně se nemění krevní tlak, pH, kyslík a napětí oxidu uhličitého. Podle stejných autorů může použití alfa2-agonistů hrát pozitivní roli u zvířat s hypertrofickou kardiomyopatií a obstrukcí výtokového traktu levé komory (Lamont et al., 2002).
Alfa2-agonisté mohou způsobit respirační depresi, jejíž míra se velmi liší a závisí jak na dávce léku, tak na současném užívání jiných léčiv. V některých případech se může projevit hypoventilace. U psů po bolusovém intravenózním podání medetomidinu nebo dexmedetomidinu lze pozorovat krátkodobou apnoe a mírnou cyanózu, která obvykle není doprovázena těžkou hypoxémií (Kuusela et al., 2000). Zavedení ketaminu do předem ošetřených xylazinových psů může vést k těžké hypoventilaci a snížení arteriálního pH v přítomnosti respirační acidózy (Haskins et al., 1986). Hypoxémie na pozadí použití alfa2-agonistů je častou komplikací u ovcí a je zvláště výrazná při rychlém intravenózním podání léčiva; Také u tohoto druhu zvířat nejsou případy plicního edému s použitím alfa2-agonistů neobvyklé (Kästner, 2006).
Haskins a kol. (1989), mimo jiné účinky alfa2-agonistů, pokles mrtvého prostoru, pokles plicního odporu a zvýšení dechového objemu; nicméně doprava je o2 do tkání podle těchto autorů. Benson a kol. (1985), analýza příčin nevysvětleného úmrtí psů po anestezii na bázi xylazinu s ketaminem naznačuje, že pokles perfúze tkání způsobuje fatální změny.
Mezi další vedlejší účinky alfa-2-adrenogonistů patří: hyperglykémie, hypotermie, zvracení, polyurie, snížená motorická a sekreční funkce gastrointestinálního traktu, snížené slinění, snížený nitrooční tlak, mydriáza, zvýšená agregace destiček, snížená syntéza steroidních hormonů. Hyperglykémie je důsledkem přímé inhibice produkce inzulínu beta buňkami ostrůvků Langerhagans pankreatu, jeho stupeň závisí na dávce. Polyurie je spojena s inhibicí produkce antidiuretického hormonu a zvýšením glomerulární filtrace (Adams 1). Podle Pascoe (2009) může tento účinek hrát negativní roli u hypovolemických zvířat, ale o tomto stále ještě není dostatek údajů. Zvracení je častou komplikací u psů a zejména u koček, která je obvykle pozorována po intramuskulárním podání alfa2 agonisty (Vainio, 1989; Haskins a kol., 1986;). U psů, několik hodin po použití xylazinu, se může vyvinout akutní expanze žaludku, některá plemena jsou zvláště náchylná k tomuto stavu, včetně basetů, doga a setrů. Zvýšená akumulace plynů v žaludku a střevech může interferovat s interpretací výsledků různých diagnostických studií (Adams, 2001).
Alfa-2 adrenogonisté se používají jak jako nezávislé léky pro sedaci a analgezii, tak v kombinaci s jinými léky pro sedaci, indukci a / nebo udržování anestézie. Při systémovém použití se léčiva podávají intravenózně v bolusu nebo jako permanentní infuze. Trvalá iv infuze alfa2 agonistů ve velmi malých dávkách může být použita k zajištění dlouhodobé sedace, analgezie a anxiolytického účinku. U koček jediná intramuskulární injekce medetomidinu v dávce 80 mcg / kg nebo dexmedetomidinu 40 mcg / kg umožňuje minimálně invazivní postupy, jako je rentgen, radioterapie, disekce abscesu, péče, atd.; stejná studie ukázala, že při použití v mono režimu, a to ani při vysokých dávkách, alfa2-agonisté nejsou vhodné pro invazivnější manipulace, jako je kastrace, laryngoskopie nebo dokonce čištění zubů (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) ukázali, že přidání butorfanolu nebo hydromorfonu k medetomidinu umožňuje zvýšení hladiny analgezie a úrovně sedace bez zvýšení vedlejších účinků na kardiovaskulární systém u psů. Významný nárůst sedace s relativně malými změnami v kardiovaskulárním systému byl také prokázán při současném podávání s minimálními dávkami medetomidinu (1 μg / kg) s butorfanolem (0,1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Ultra-malé dávky vysoce selektivních alfa2-agonistů mohou být použity pro pooperační úlevu od bolesti v kombinaci s opioidy, jakož i pro zmírnění vzrušení a dysforie u psů a koček (Lemke, 2004). Snížení minimální alveolární koncentrace isofluranu o 18% a 59% bylo prokázáno při infuzi dexmedetomidinu v dávkách 0,5 ug / kg / h a 3 ug / kg / h (Pascoe et al., 2006). Během anestezie isofluranem u psů s infuzí dexmedetomidinu jsou kardiorespirační účinky dexmedetomidinu méně výrazné než při anestézii s propofolem (Lin, 2008). Anestézie alfa2-agonisty ketaminem je charakterizována rychlou a obvykle tichou indukcí, dobrou svalovou relaxací a analgezií, což umožňuje vysoce invazivní manipulaci. Řada studií ukázala, že ketamin částečně snižuje bradykardii a změny EKG vyplývající z působení alfa2 agonistů u psů (Haskins et al., 1986; Moens a Fargetton (1990), snižuje pravděpodobnost zvracení při podávání alfa2-adrenogonistů v závislosti na dávce kočky (Verstegen et al., 1990) Stejná studie potvrdila dřívější údaje o zvýšené respirační depresi se zvýšením dávky ketaminu na pozadí alfa-2 agonistů.
Když epidurální a subarachnoidní podávání alfa2-agonistů vyvíjí analgezii, zprostředkovanou aktivací presynaptických a postsynaptických alfa2-adrenergních receptorů umístěných v dorzálních rohů míchy. Podle Campagnol et al. (2007), epidurální podávání dexmedetomidinu psům poskytuje další analgetický účinek, což vede ke snížení minimální alveolární koncentrace isofluranu. Rector et al. (1997) ukázali, že epidurální podávání xylazinu psům více snižuje odpověď na stimulaci somatické bolesti než odpověď na viscerální stimulaci. Nicméně často s epidurálním podáním alfa2-agonistů jsou pozorovány stejné negativní kardio-respirační účinky jako u systémového podávání. Vesal et al. (1996) ukázali, že u psů je pooperační analgezie po epidurálním podání medetomidinu srovnatelná s po epidurálním podání oxymorfonu, ale je doprovázena bradykardií, u některých zvířat je pozorována atrioventrikulární blokáda stupně 2. V jiné studii u psů přidávání medetomidinu k morfinu jen mírně zlepšilo kvalitu epidurální analgezie po operacích v oblasti kolenního kloubu ve srovnání se samotným morfinem (Pacharinsak, 2003). Místo alfa2-agonistů jako léků pro epidurální / subarachnoidní anestezii / analgezii nebylo dosud stanoveno.
Trvání účinku různých alfa2-agonistů se liší, nicméně všechny mají spíše dlouhodobý účinek. Účinek alfa2-agonistů však může být zastaven zavedením specifických antagonistů alfa2-adrenoreceptorů, jako je atipamezol a yohimbin, které vedou k rychlé změně kardio-respiračních účinků, ale také eliminují sedaci a analgezii. Yohimbin je méně selektivní a méně specifický alfa2-antagonista a jeho použití často způsobuje agitaci, proto je použití selektivnějšího a vysoce specifického atipamezolu považováno za výhodnější (Lammintausta, 1991). Je možné, že se alfa2-antagonisté nové generace brzy objeví v klinické praxi, neproniknou BBB a mají pouze periferní účinek. Nedávná studie ukázala, že tyto léky mohou snížit negativní účinky dexmedetomidinu na kardiovaskulární systém bez významného ovlivnění hladiny sedace (Honkavaara et al., 2009).
Podle instrukcí pro drogy patřící do skupiny alfa2-adrenogonistů je jejich použití u zvířat s onemocněním kardiovaskulárního systému kontraindikováno. To však není v souladu se skutečností, že v humánní medicíně byly tyto léky studovány specificky pro pacienty s kardiálním onemocněním. Lidé aktivně studovali tři léky - klonidin, mivazerol a dexmedetomidin. Důraz byl kladen na kardioprotektivní vlastnosti alfa2-agonistů. Několik studií tedy prokázalo, že pacienti, kteří dostávali klonidin v předoperačním období, byli méně pravděpodobně vystaveni ischémii myokardu. Další studie, ve které pacienti pokračovali v užívání léku během operace a několik dní po ní, byla 30denní a 2letá míra přežití ve skupině klonidinu vyšší ve srovnání s placebem. Řada studií ukázala, že perioperační infuze mevaserolu u pacientů s koronárním onemocněním srdce nejenže snižuje výskyt ischémie myokardu, ale také snižuje počet komplikací a zlepšuje výsledek v pooperačním období. Infuze dexmedetomidinu během operace pomáhá vyhnout se epizodám tachykardie a zvýšenému krevnímu tlaku, ale to obecně zvyšuje objem infuze a počet vazopresorov (Fleisher, 2009). Vzhledem k nejednoznačnosti působení alfa2-agonistů se má za to, že by neměly být používány (nebo používány s opatrností) u zvířat se závažnými systémovými onemocněními. Je možné, že s příchodem nových vědeckých údajů bude tato pozice revidována.
BIBLIOGRAFIE
1. Adams H.R. Veterinární farmakologie a terapeutika. 8. vydání. Blackwell Publishing Professional, str.313-424, 2001
2. Benson G. J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Kardiopulmonální účinky intravenózní infuze guaifenesinu, ketaminu a xylazinu u psů. Am J Vet Res, sv. 46, č. 9. září 1985
3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Účinky epidurálního podání dexmedetomidinu na minimální koncentraci isofluranu u psů. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.
4. Carter J.E., Campbell, N.B., Posner, L.P., Swanson C. Hemodynamické účinky medetomidinu kontinuální rychlosti infuze u psa. Vet Anaest Analg, sv. 37, vydání 3, str. 97–206, květen 2010
5. Fleisher L.A. Evidence-založená praxe anesteziologie, 2. vydání. Elsevier Health Sciences, str. 240-243, 2009
6. GirardN.M., Leece E.A., Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. Účinky nízkých dávek medetomidinu a butorfanolu samotných a v kombinaci. Vet Anaest Analg, sv. 1–6, leden 2010
7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Vyhodnocení dexmedetomidinu nebo medetomidinu u skotu a jejich reverze s atipamezolem. Vet Anaest Analg, sv. 33, 214–223, 2006
8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Kardiovaskulární účinky po epidurální injekci xylazinu u psů s anestezií isofluranem. Vet Surg. 24 (3): 283-9, květen-červen 1995
9. Hammond R.A., G.C.W. Anglie. Vliv premedikace medetomidinu na propofol indukci a infuzní anestézii u psa. Vet Anaest Analg, sv. 21, vydání 1, str. 24–28, červenec 1994
10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Xylazin a xylazin-ketamin u psů. Am J Vet Res, sv. 47, č. 3, březen 1986
11. Honkavaara J. M., Raekallio M. R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. Účinky L-659,066, periferie antagonisty a2-adrenoceptoru, na sedaci a bradykardii indukovanou dexmedetomidinem u psů. Vet Anaest Analg, sv 35, 409–413, 2008
12. Kästner S.B.R. A2-agonisté u ovcí: přehled. Vet Anaest Analg, sv. 33, 79–96, 2006
13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Klinické účinky a farmakokinetika medetoidinu a jeho enantiomerů u psů. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000
14. Lammintausta R. alfa-2 adrenergní léčiva ve veterinární anestezii. Vet Anaest Analg, sv. 18, vydání s1 s. P. 3–8, srpen 1991
15. Lamont L. A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Kardiopulmonální hodnocení medetomidinu gydrochloridu u koček. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001
16. Lamont L. A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Dopplerovské echokardiografické účinky medetomidinu na dynamickou obstrukci výtokového traktu levé komory u koček. J Am Vet Med Assoc. 1, 221 (9): 1276-81, listopad 2002
17. Lemke K.A. Perioperační použití selektivních alfa-2 agonistů a antagonistů u malých zvířat. Can Vet J. 45 (6): 475–480, červen 2004
18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Rychlost dexmedetomidinu 24 hodin během a po anestezii propofolem nebo isofluranem u psů. Vet Anaest Analg, sv 35, 141–153, 2008
19. Mizobe T., Maze M. a2-Adrenoceptorové agonisty a anestézie. Mezinárodní kliniky anesteziologie: - svazek 33 - vydání 1 - ppg 81-102, zima 1995
20. Moens Y., Fargetton X. Srovnávací studie anestezie medetomidin / ketamin a xylazin / ketamin u psů. Vet Rec, 127 (8. prosince), 567-571, 1990
21. Pacharinsak, C., Greene, S.A., Keegan, R.D., et al. Pooperační analgezie u psů užívajících epidurální morfium plus medetomidin. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003
22. Pascoe, P. J., Raekallio, M., Kuusela, E., McKusick, B., Granholm, M.D. Vet Anaest Analg, sv. 33, vydání 2, strany 97–103, březen 2006
23. Pascoe P.J. Použití opioidů a agonistů alha-2 u geriatrických pacientů. Jarní setkání AVA, březen 2009, Helsinky
24. Pypendop B.H. a Verstegen J.P.. Hemodynamické účinky medetomidinu u psa: titrační studie. Veterinary Surgery, 27, 612-622, 1998
25. Rektor E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Hodnocení antinephysie po anestézii isofluranem. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, Jan 1997
26. Sabbe, M.B., Penning, J.P., Ozaki, G.T., Yaksh, T.L. Spinální a systémový účinek alfa 2 receptorového agonisty dexmedetomidinu u psů. Odezva antinocicepce a oxidu uhličitého. Anesteziologie. 80 (5): 1057-72, květen 1994
27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Srovnání klinického programu pro medetomidin / ketamin a xylazin / ketamin. Vet Rec 127, 424-426, 1990
28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Pooperační podávání epidurálně a intramuskulárně a medetomidin podáván epidurálně: srovnávací klinická studie. Vet Surg. 25 (4): 361-369, 1996
29. Virtanen R. Farmakologické profily medetomidinu a jeho antagonisty, atipamezolu. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989
Léto:
Alfa-adrenergní léky používané ve veterinární anestezii
Alfa2-adrenergní agonisté, jako je xylazin, medetomidin a další, jsou široce používány ve veterinární anestezii, protože mají anxiolytické, sedativní a antinociceptivní vlastnosti. Používají se samostatně jako sedativa / analgetika, v kombinaci s jinými anestetiky nebo jako infuze s konstantní rychlostí. Ačkoliv se jedná o agonisty, nepříznivě souvisí kardiovaskulární účinky, které mají zvýšenou systémovou vaskulární rezistenci, bradykardii, snížený srdeční autput, hyper- a hypotenzi. Bylo prokázáno, že se může použít v lidském těle. Existuje například mnoho otázek, které lze přijmout. V tomto přehledu se budeme snažit optimalizovat využívání těchto léků.