№ 2. Adrenoreceptory, účinky jejich stimulace a blokády

Čtete sérii článků o antihypertenzních (antihypertenzivních) lécích. Pokud chcete získat holističtější pohled na téma, začněte od samého začátku: přehled antihypertenziv působících na nervový systém.

Adrenoreceptory jsou receptory citlivé na katecholaminy. Katecholaminy zahrnují epinefrin (epinefrin), norepinefrin a jejich prekurzor dopamin. Jak byste si měli pamatovat z předchozího článku o struktuře sympatického nervového systému, adrenalin a norepinefrin jsou uvolňováni do krve nadledvinkovou medullou a jsou také mediátory (vysílače vzrušení) v mnoha synapsi (místa buněčného kontaktu, kde se přenáší nervové vzrušení).

Existuje mnoho receptorů v našem těle, které jsou citlivé na katecholaminy. Adrenalin a norepinefrin působí odlišně na různé podtypy adrenoreceptorů, takže účinky těchto katecholaminů jsou také mírně odlišné. Například norepinefrin ve srovnání s adrenalinem omezuje krevní cévy a způsobuje větší nárůst krevního tlaku.

Struktura Synapse

Nyní se obracíme na výčet typů a účinků adrenoreceptorů. To je materiál z průběhu normální fyziologie, ale jeho absorpce vám umožní snadno předpovědět jak užitečné, tak vedlejší účinky léků působících na adrenergní receptory.

Zjednodušená tabulka vypadá takto:

• zvýšená tepová frekvence
• zvýšení srdeční frekvence (HR),
• zvýšená vodivost v systému srdečního vedení,
• zvýšené riziko různých arytmií

• oslabení síly kontrakcí
• snížení srdeční frekvence,
• degradace vodivosti
• snížení rizika arytmie

1. receptorové stimulanty se také nazývají mimetika (řecké mimētikos - imitující) a agonisté (lat. agon - boj). Například: adrenomimetika, β agonisté₂-adrenoreceptory.
2. Blokátory receptorů se nazývají antagonisté (řečtí. Anti-proti). Méně často - (.) Litika (z řečtiny. Lýza - rozpuštění). Například:
   • anticholinergika se také nazývají anticholinergika, t
   • Blokátory kalciových kanálů (BPC) se nazývají antagonisté vápníku (AH). Řeknu o této důležité skupině antihypertenziv samostatně.

V lékařství používal velké množství léků, které ovlivňují adrenergní receptory.

Na α-adrenoreceptorech působí:

1. alfa₁-adrenomimetika: xylometazolin, nafazolin, oxymetazolin se aplikují topicky na nos pro léčbu rýmy a kongesce nosu, omezují cévy, mají antikoncepční (anti-edematózní) účinek.
2. alfa₁-adrenergní blokátory: léky pro léčbu hypertenze a urologické problémy.
3. alfa₂-adrenomimetika: centrálně působící léčiva pro léčbu arteriální hypertenze (klofilin atd.).
4. alfa₂-adrenergní blokátory: yohimbin (stimulátor účinnosti).

Β-adrenoreceptory působí:

1. beta₁-adrenomimetika: dobutamin, ibopamin. Jedná se o stimulanty srdeční aktivity při akutním srdečním selhání (například při infarktu myokardu).
2. β₁-adrenergní blokátory: léčba arteriální hypertenze a chronického srdečního selhání.
3. beta₂-adrenomimetika: salbutamol, fenoterol, terbutalin, aruterol atd. Používá se k rozšíření průdušek při bronchospasmu a bronchiálním astmatu.

Adrenoreceptory alfa 2

Tachykardie, zvýšení srdečního výdeje a AV rychlost

Juxtaglomerulární ledvinové buňky

Zvýšená sekrece reninu

Aktivace vazomotorického centra

Nádory kosterního svalstva

Expanze, snížení krevního tlaku

Relaxace, snížení vzrušivosti

Cells-buňky ostrůvků Langerhans

AD R E N I M E T I K I

Účinky

-cév kůže a sliznic (ve větším rozsahu)

-břišní orgány

-mozek a srdce (méně, protože v nich převažují receptory B2 dělící cévy)

Nejedná se o katecholamin (obsahuje pouze 1 hydroxylovou skupinu v aromatickém jádru). Málo ovlivněn COMT - více dlouho efekt. Předchází akci na plavidlech.

1. Konstrikce krevních cév.

2. Dilatace žáků (aktivuje receptory a1 radiálnísvaly duhovky)

3. Snížení nitroočního tlaku (zvyšuje odtok nitrooční tekutiny).

Léčba akutní hypotenze 0,1 až 0,5 ml 1% roztoku ve 40 ml 5-40% roztoku glukózy

2Rýma, zánět spojivek. 0,25% -0,5% roztoků

3. Lokální anestetika (pro snížení resorpčního účinku)

4. Kontrola fundusu

dilatace žáka (kratší než atropin)

5. Léčba glaukomu s otevřeným úhlem.

Stimulace presynaptického α₂-adrenoreceptory v centrálním nervovém systému (brzda).

Tyto receptory, stabilizující presynaptickou membránu, snižují uvolňování mediátorů

(norepinefrin, dopamin a excitační aminokyseliny - glutamin, aspartic).

Antihypertenzní účinek v důsledku snížení uvolňování norepinefrinu do tlakových neuronů CDC.

To snižuje centrální sympatický tón a zvyšuje tón nervu vagus.

Lokalizace α₂- receptory a jejich stimulační účinky

Medulla oblongata - snížení tónu sympatického nervového systému, zvýšení tonusu nervu vagus.

Kůra velkých hemisfér - sedace, ospalost.

Slinivka břišní- inhibice sekrece inzulínu.

Presynaptická membrána- snižují uvolňování norepinefrin z konců sympatických nervů. Zvýšené uvolňování acetylcholinu z konců parasympatických nervů.

V posledních letech se tyto léky používají zřídka, vzhledem k jejich špatné snášenlivosti.

-sedace (ospalost, celková slabost, porucha paměti),

Klasifikace adrenergních blokátorů a jejich vliv na mužský organismus

Dnes jsou blokátory široce používány v různých oblastech farmakologie a medicíny. Lékárny prodávají řadu léků založených na těchto látkách. Pro Vaši vlastní bezpečnost je však důležité znát jejich mechanismus účinku, klasifikaci a vedlejší účinky.

Co jsou adrenoreceptory

Tělo je dobře koordinovaný mechanismus. Spojení mezi mozkem a periferními orgány, tkání je zajištěno speciálními signály. Přenos těchto signálů je založen na speciálních receptorech. Když se receptor váže na svůj ligand (některá látka, která rozpoznává tento konkrétní receptor), poskytuje další přenos signálu, během kterého dochází k aktivaci specifických enzymů.

Příkladem takového páru (receptor-ligand) jsou katecholaminové adrenoreceptory. Ty zahrnují adrenalin, norepinefrin, dopamin (jejich prekurzor). Existuje několik typů adrenoreceptorů, z nichž každý spouští vlastní signální kaskádu, v důsledku čehož se v našem těle vyskytují základní reorganizace.

Alfa adrenoreceptory zahrnují alfa1 a alfa2 adrenoreceptory:

1. Alfa1 adrenoreceptor se nachází v arteriolách, zajišťuje jejich křeč, zvyšuje tlak, snižuje vaskulární permeabilitu.
2. Adrenoreceptor alfa 2 snižuje krevní tlak.

Beta adrenoreceptory zahrnují adrenoreceptory beta1, beta2, beta3:

1. Beta1 adrenoreceptor zvyšuje tepovou frekvenci (jak frekvenci, tak sílu), zvyšuje se arteriální tlak.
2. Beta2 adrenoreceptor zvyšuje množství glukózy vstupující do krve.
3. Beta3 adrenoreceptor se nachází v tukové tkáni. Při aktivaci zajišťuje výrobu energie a zvyšuje produkci tepla.

Adrenoreceptory alfa1 a beta1 vážou norepinefrin. Receptory alfa2 a beta2 vážou jak norepinefrin, tak adrenalin (adrenalin receptory lépe zachycuje beta2 adrenalin).

Mechanismy farmaceutických účinků na adrenoreceptory

Existují dvě skupiny zásadně odlišných drog:

• stimulantů (jsou to adrenomimetika, agonisté);
• blokátory (antagonisty, adrenolytika, adrenobloky).

Účinek alfa 1 adrenomimetika je založen na stimulaci adrenergních receptorů, v důsledku čehož dochází ke změnám v těle.

Seznam léků:

Účinek adrenolytik je založen na inhibici adrenoreceptorů. V tomto případě adrenoreceptory spouštějí diametrálně odlišné změny.

Seznam léků:

Adrenolytika a adrenergní mimetika jsou tedy antagonistické látky.

Klasifikace adrenergních blokátorů

Systematika adrenolytik je odpuzována typem adrenoreceptorů, které tento blokátor inhibuje. Proto přidělte:

1. Alfa blokátory, které zahrnují blokátory alfa1 a blokátory alfa2.
2. Beta adrenoblockery, mezi které patří beta1 blokátory a beta2 adrenergní blokátory.

Adrenergní blokátory mohou inhibovat jeden nebo několik receptorů. Například látka pindodol blokuje adrenoreceptory beta1 a beta2 - takové adrenobloky se nazývají neselektivní; Esmolod látka působí pouze na beta-1 adrenoreceptor - taková adrenolytika se nazývá selektivní.

Řada beta-blokátorů (acetobutolol, oxprenolol a další) má stimulační účinek na beta-adrenergní receptory, které jsou často předepisovány lidem s bradykardií.

Tato schopnost se nazývá interní sympatomická aktivita (ICA). Proto další klasifikace drog - s ICA, bez ICA. Tato terminologie je používána hlavně lékaři.

Mechanismy účinku adrenergních blokátorů

Klíčovým účinkem alfa adrenergních blokátorů je jejich schopnost interakce s adrenergními receptory srdce a cév, „vypněte je“.

Adrenergní blokátory se váží na receptory místo svých ligandů (adrenalin a norepinefrin), v důsledku této kompetitivní interakce způsobují zcela opačný účinek:

• snižuje průměr lumen krevních cév;
• zvýšení krevního tlaku;
• více glukózy jde do krve.

K dnešnímu dni existují různé léky založené na alfa adrenoblakátoru, které mají jak běžné farmakologické vlastnosti pro tuto řadu léků, tak velmi specifické.

Je zřejmé, že různé skupiny blokátorů mají na organismus různé účinky. Existuje také několik mechanismů pro jejich práci.

Alfa-blokátory proti alfa1 a alfa2 receptorům jsou primárně používány jako vazodilatátory. Zvýšení lumen krevních cév vede ke zlepšení krevního zásobení orgánu (obvykle jsou léky této skupiny navrženy tak, aby pomáhaly ledvinám a střevům), tlak je normalizován. Množství žilní krve v horní a dolní duté žíle klesá (tento ukazatel se nazývá žilní návrat), což snižuje zatížení srdce.

Přípravky alfa adrenergní blokátory se staly široce používanými pro léčbu sedavých pacientů a pacientů s obezitou. Alfa blokátory zabraňují rozvoji reflexního tepu.

Zde jsou některé klíčové efekty:

• vykládání srdečního svalu;
• normalizace krevního oběhu;
• snížená dušnost;
• zrychlená absorpce inzulínu;
• pokles tlaku v plicním oběhu.

Neselektivní beta blokátory jsou primárně určeny k boji proti koronárním srdečním onemocněním. Tyto léky snižují pravděpodobnost infarktu myokardu. Schopnost snížit množství reninu v krvi díky použití alfa-adenoblokatorov s hypertenzí.

Selektivní beta blokátory podporují činnost srdečního svalu:

1. Normalizujte tepovou frekvenci.
2. Podporovat antiarytmické působení.
3. Mají antihypoxický účinek.
4. Izolujte oblast nekrózy během infarktu.

Beta blokátory jsou často předepisovány jedincům s fyzickým a duševním přetížením.

Indikace pro použití alfa-blokátorů

Existuje řada základních příznaků a patologií, ve kterých je pacientovi předepsán alfa-blokátor:

1. S Raynaudovou chorobou (křeče se vyskytují v koncích prstů, postupem času se prsty stávají opuchlými a cyanickými; mohou se vyvinout vředy).
2. S akutními bolestmi hlavy a migrénami.
3. Při výskytu hormonálně aktivního tumoru v ledvinách (v chromafinových buňkách).
4. Pro léčbu hypertenze.
5. Při diagnostice arteriální hypertenze.

Existuje také řada onemocnění, jejichž léčba je založena na adrenergních blokátorech.

Klíčové oblasti, kde se používají adrenergní blokátory: urologie a kardiologie.

Adrenergní blokátory v kardiologii

Věnujte pozornost! Často zmatené pojmy: hypertenze a hypertenze. Hypertenze je onemocnění, které se často stává chronickým. S hypertenzí, jste diagnostikován se zvýšením krevního tlaku (krevní tlak), obecný tón. Zvýšený krevní tlak je - hypertenze. Hypertenze je tedy příznakem onemocnění, například hypertenze. S neustálým stavem hypertenze zvyšuje člověk riziko mrtvice nebo srdečního infarktu.

Použití alfa adenoblokerů v hypertenzi dlouho vstoupilo do lékařské praxe. Pro léčbu hypertenze se používá terazosin - alfa1 adrenergní blokátor. Používá se selektivní blokátor, protože pod jeho vlivem se tepová frekvence zvyšuje v menší míře.

Hlavním prvkem antihypertenzního účinku alfa-blokátorů je blokáda vazokonstrikčních nervových impulzů. Díky tomu se zvýší lumen v cévách a normalizuje se krevní tlak.

Je to důležité! Při antihypertenzní léčbě si uvědomte, že hypertenze má v léčbě vlastní úskalí: v přítomnosti alfa adrenergních blokátorů se krevní tlak nerovnoměrně snižuje. Hypotonický účinek převažuje ve vzpřímené poloze, proto při změně polohy může pacient ztratit vědomí.

Adrenergní blokátory se také používají při hypertenzní krizi a hypertenzních srdečních onemocněních. V tomto případě však mají společný účinek. Je nutná konzultace s lékařem.

Je to důležité! Některé alfa-blokátory se s hypertenzí nevyrovnávají, protože působí primárně na malé krevní cévy (a proto se častěji používají k léčbě onemocnění mozkové a periferní krevní cirkulace). Antihypertenzní účinek více charakteristický pro beta-blokátory.

Adrenergní blokátory v urologii

Adrenolytika se aktivně používají při léčbě nejběžnější urologické patologie - prostatitidy.

Použití adrenergních blokátorů v prostatitidě je způsobeno jejich schopností blokovat alfa adrenergní receptory v hladkých svalech prostaty a močového měchýře. Taková léčiva jako tamsulosin a alfuzosin se používají k léčbě chronické prostatitidy a adenomu prostaty.

Působení blokátorů není omezeno na jeden boj proti prostatitidě. Přípravky stabilizují průtok moči, v důsledku čehož jsou z organismu odstraněny metabolické produkty, patogenní bakterie. K dosažení plného účinku drogy vyžaduje dvoutýdenní kurz.

Kontraindikace

Existuje celá řada kontraindikací pro použití adrenergních blokátorů. Za prvé, pacient má individuální predispozici k těmto lékům. Se syndromem sinusového nebo sinusového uzlu.

V přítomnosti plicních onemocnění (bronchiální astma, obstrukční plicní onemocnění) je kontraindikována také léčba adrenergními blokátory. U těžkých onemocnění jater, vředů, diabetu I. typu.

Tato skupina léků je také kontraindikována u žen během těhotenství a během kojení.

Blokátory mohou způsobit řadu běžných vedlejších účinků:

• nevolnost;
• omdlévání;
• problémy se židlí;
• závratě;
• hypertenze (při změně polohy).

Následující vedlejší účinky (individuálního charakteru) jsou charakteristické pro alfa-1 adrenergní blokátory:

• snížení krevního tlaku;
• vzestup srdeční frekvence;
• rozmazání zraku;
• otoky končetin;
• žízeň;
• bolestivá erekce nebo naopak pokles vzrušení a sexuální touhy;
• bolesti v zádech a v oblasti hrudníku.

Blokátory alfa-2 receptorů vedou k:

• vznik úzkosti;
• snížit frekvenci močení.

Blokátory alfa1 a alfa2 receptorů navíc způsobují:

• hyperreaktivita, která vede k nespavosti;
• bolest dolních končetin a srdce;
• špatná chuť k jídlu.

Adrenoreceptory

Adrenoreceptory Alfa adenoceptory

Beta-adrenoretseptory

ADR E N I M E T I C I

Účinky

-cév kůže sliznic (ve větším rozsahu)

-mozek a srdce (méně, protože dominují 2 cévy s dilatací receptorů)

Nekatecholamin (obsahuje pouze 1 hydroxylovou skupinu v aromatickém jádru). Několik vystavených COMT - má dlouhodobý účinek. Předchází akci na plavidlech.

2. Dilatace žáků (aktivuje receptory a1 radiálních svalů duhovky)

3. Nižší nitrooční tlak (zvyšuje odtok nitrooční tekutiny).

1. Léčba akutní hypotenze 0,1 - 0,5 ml 1% roztoku ve 40 ml 5-40% roztoku glukózy

2. Rinitida, konjunktivitida, 0,25% - 0,5% roztoky

3. Lokální anestetika (ke snížení resorpčního účinku)

4. Kontrola fundusu

dilatace žáka (kratší než atropin)

5. Léčba glaukomu s otevřeným úhlem.

Stimulace presynaptických a2-adrenergních receptorů v CNS (brzda).

Tyto receptory stabilizací presynaptické membrány snižují uvolňování mediátorů

(norepinefrin, dopamin a excitační aminokyseliny - glutamin, aspartic).

Hypotenzní účinek je způsoben snížením vylučování radonrenalinu na tlakové neurony SDSC.

Snižuje centrální sympatický tón a zvyšuje tonus nervu nervu.

Α2 lokalizace receptoru a účinky jejich stimulace

Podlouhlý mozek - snížení tónu sympatického nervového systému, zvýšení tónu nervu vagus.

Lodní hemisféry - sedace, ospalost.

Slinivka břišní - inhibice sekrece inzulínu.

Presynaptická membrána - snižuje uvolňování norepinefrin z konců sympatických nervů. Zvýšené vylučování acetylcholinu z konců parasympatických nervů.

V posledních letech se tyto přípravky používají jen zřídka, což je vysvětleno jejich nízkou tolerancí.

-sedace (ospalost, celková slabost, zhoršení paměti),

Alfa adrenoreceptory

Stimulace alfa-adrenergních receptorů způsobuje:

- uvolnění střevního hladkého svalstva,

- kontrakce ureterů, intestinálních sfinkterů a slezinových kapslí,

vazokonstrikce, inhibice střevní motility a rozšířených žáků.

Epinephrine a norepinefrin mají přibližně stejnou alfa-adrenostimulační aktivitu.

Alfa-adrenoreceptory jsou rozděleny na subtypy alfa1 a alfa2. Postsynaptické adrenoreceptory byly zpočátku nazývány alfa1-adrenergní receptory a presynaptické adrenoreceptory sympatických zakončení byly nazývány alfa2-adrenergní receptory. V současné době je známo, že alfa2-adrenoreceptory jsou umístěny na postsynaptických membránách.

Stimulace alfa1-adrenoreceptorů vede k typickým alfa-adrenergním účinkům - včetně zúžení cév. Selektivní stimulanty alfa1-adrenoreceptorů jsou fenylefrin a methoxamin a selektivním inhibitorem je prazosin.

Stimulace alfa2-adrenergního receptoru vede k presynaptické inhibici uvolňování norepinefrinu ze sympatických zakončení, a také mnoho dalších reakcí - inhibici uvolňování acetylcholinu z cholinergní zakončení represi lipolýzy v tukové buňky, inhibice sekrece inzulínu, stimulace agregace krevních destiček a vazokonstrikci určitých orgánů.

Selektivní stimulátory alfa2-adrenoreceptorů jsou zejména klonidin a alfa-methylnoradrenalin (který vzniká in vivo z methyldofy). Obě tyto látky mají hypotenzní účinek, interakci s alfa2-adrenergními receptory kmenových sympatických center zodpovědných za udržování krevního tlaku.

Selektivní blokátor alfa2-adrenoreceptorů je yohimbin.

Stimulace alfa-adrenoreceptorů vede ke snížení hladkého svalstva cév, průdušek, svěrače močového měchýře a uvolnění hladkého svalstva střev. Viz tab. 3.1, tab. 3.2 a tab. 3.3

№ 2. Adrenoreceptory, účinky jejich stimulace a blokády

Čtete sérii článků o antihypertenzních (antihypertenzivních) lécích. Pokud chcete získat holističtější pohled na téma, začněte od samého začátku: přehled antihypertenziv působících na nervový systém.

Adrenoreceptory jsou receptory citlivé na katecholaminy. Katecholaminy zahrnují epinefrin (epinefrin), norepinefrin a jejich prekurzor dopamin.

Jak byste si měli pamatovat z předchozího článku o struktuře sympatického nervového systému, adrenalin a norepinefrin jsou uvolňováni do krve nadledvinkovou medullou a jsou také mediátory (vysílače vzrušení) v mnoha synapsi (místa buněčného kontaktu, kde se přenáší nervové vzrušení).

Existuje mnoho receptorů v našem těle, které jsou citlivé na katecholaminy. Adrenalin a norepinefrin působí odlišně na různé podtypy adrenoreceptorů, takže účinky těchto katecholaminů jsou také mírně odlišné. Například norepinefrin ve srovnání s adrenalinem omezuje krevní cévy a způsobuje větší nárůst krevního tlaku.

Struktura Synapse

Nyní se obracíme na výčet typů a účinků adrenoreceptorů. To je materiál z průběhu normální fyziologie, ale jeho absorpce vám umožní snadno předpovědět jak užitečné, tak vedlejší účinky léků působících na adrenergní receptory.

Zjednodušená tabulka vypadá takto:

snížení vaskulární permeability během zánětu

(tyto receptory jsou mechanismem „negativní zpětné vazby“, který chrání proti nadměrné stimulaci katecholaminy)

• zvýšená tepová frekvence
• zvýšení srdeční frekvence (HR),
• zvýšená vodivost v systému srdečního vedení,
• zvýšené riziko různých arytmií

• oslabení síly kontrakcí
• snížení srdeční frekvence,
• degradace vodivosti
• snížení rizika arytmie

1. receptorové stimulanty se také nazývají mimetika (řecké mimētikos - imitující) a agonisté (lat. agon - boj). Například: adrenomimetika, agonisté p2-adrenoreceptorů.
2. Blokátory receptorů se nazývají antagonisté (řečtí. Anti-proti). Méně často - (.) Litika (z řečtiny. Lýza - rozpuštění). Například:
   • anticholinergika se také nazývají anticholinergika, t
   • Blokátory kalciových kanálů (BPC) se nazývají antagonisté vápníku (AH). Řeknu o této důležité skupině antihypertenziv samostatně.

V lékařství používal velké množství léků, které ovlivňují adrenergní receptory.

Na α-adrenoreceptorech působí:

1. alfa1-adrenomimetika: xylometazolin, nafazolin, oxymetazolin se aplikují topicky na nos, aby se léčila rýma a nazální kongesce, omezené krevní cévy, mají antikoncepční (anti-edematózní) účinek.
2. alfa1-blokátory: léky pro léčbu hypertenze a urologické problémy.
3. alfa2-adrenomimetiki: léky centrální akce pro léčbu arteriální hypertenze (klofilin, atd.).
4. alfa2-adrenergní blokátory: yohimbin (stimulátor účinnosti).

Β-adrenoreceptory působí:

1. beta1-adrenomimetika: dobutamin, ibopamin. Jedná se o stimulanty srdeční aktivity při akutním srdečním selhání (například při infarktu myokardu).
2. β1-adrenergní blokátory: léčba hypertenze a chronického srdečního selhání.
3. beta2-adrenomimetiki: salbutamol, fenoterol, terbutalin, aruterol atd. Používají se pro expanzi průdušek při bronchospasmu a bronchiálním astmatu.

Pomohl materiál? Sdílet odkaz:

Adrenoreceptory alfa 2

Stimulace alfa-adrenergních receptorů způsobuje:

- uvolnění střevního hladkého svalstva,

- kontrakce ureterů, intestinálních sfinkterů a slezinových kapslí,

vazokonstrikce, inhibice střevní motility a rozšířených žáků.

Epinephrine a norepinefrin mají přibližně stejnou alfa-adrenostimulační aktivitu.

Alfa-adrenoreceptory jsou rozděleny na subtypy alfa1 a alfa2. Postsynaptické adrenoreceptory byly zpočátku nazývány alfa1-adrenergní receptory a presynaptické adrenoreceptory sympatických zakončení byly nazývány alfa2-adrenergní receptory. V současné době je známo, že alfa2-adrenoreceptory jsou umístěny na postsynaptických membránách.

Stimulace alfa1-adrenoreceptorů vede k typickým alfa-adrenergním účinkům - včetně zúžení cév. Selektivní stimulanty alfa1-adrenoreceptorů jsou fenylefrin a methoxamin a selektivním inhibitorem je prazosin.

Stimulace alfa2-adrenergního receptoru vede k presynaptické inhibici uvolňování norepinefrinu ze sympatických zakončení, a také mnoho dalších reakcí - inhibici uvolňování acetylcholinu z cholinergní zakončení represi lipolýzy v tukové buňky, inhibice sekrece inzulínu, stimulace agregace krevních destiček a vazokonstrikci určitých orgánů.

Selektivní stimulátory alfa2-adrenoreceptorů jsou zejména klonidin a alfa-methylnoradrenalin (který vzniká in vivo z methyldofy). Obě tyto látky mají hypotenzní účinek, interakci s alfa2-adrenergními receptory kmenových sympatických center zodpovědných za udržování krevního tlaku.

Selektivní blokátor alfa2-adrenoreceptorů je yohimbin.

Stimulace alfa-adrenoreceptorů vede ke snížení hladkého svalstva cév, průdušek, svěrače močového měchýře a uvolnění hladkého svalstva střev. Viz tab. 3.1, tab. 3.2 a tab. 3.3

№ 2. Adrenoreceptory, účinky jejich stimulace a blokády

Čtete sérii článků o antihypertenzních (antihypertenzivních) lécích. Pokud chcete získat holističtější pohled na téma, začněte od samého začátku: přehled antihypertenziv působících na nervový systém.

Adrenoreceptory jsou receptory citlivé na katecholaminy. Katecholaminy zahrnují epinefrin (epinefrin), norepinefrin a jejich prekurzor dopamin.

Jak byste si měli pamatovat z předchozího článku o struktuře sympatického nervového systému, adrenalin a norepinefrin jsou uvolňováni do krve nadledvinkovou medullou a jsou také mediátory (vysílače vzrušení) v mnoha synapsi (místa buněčného kontaktu, kde se přenáší nervové vzrušení).

Existuje mnoho receptorů v našem těle, které jsou citlivé na katecholaminy. Adrenalin a norepinefrin působí odlišně na různé podtypy adrenoreceptorů, takže účinky těchto katecholaminů jsou také mírně odlišné. Například norepinefrin ve srovnání s adrenalinem omezuje krevní cévy a způsobuje větší nárůst krevního tlaku.

Struktura Synapse

Nyní se obracíme na výčet typů a účinků adrenoreceptorů. To je materiál z průběhu normální fyziologie, ale jeho absorpce vám umožní snadno předpovědět jak užitečné, tak vedlejší účinky léků působících na adrenergní receptory.

Zjednodušená tabulka vypadá takto:

snížení vaskulární permeability během zánětu

(tyto receptory jsou mechanismem „negativní zpětné vazby“, který chrání proti nadměrné stimulaci katecholaminy)

• zvýšená tepová frekvence
• zvýšení srdeční frekvence (HR),
• zvýšená vodivost v systému srdečního vedení,
• zvýšené riziko různých arytmií

• oslabení síly kontrakcí
• snížení srdeční frekvence,
• degradace vodivosti
• snížení rizika arytmie

1. receptorové stimulanty se také nazývají mimetika (řecké mimētikos - imitující) a agonisté (lat. agon - boj). Například: adrenomimetika, agonisté p2-adrenoreceptorů.
2. Blokátory receptorů se nazývají antagonisté (řečtí. Anti-proti). Méně často - (.) Litika (z řečtiny. Lýza - rozpuštění). Například:
   • anticholinergika se také nazývají anticholinergika, t
   • Blokátory kalciových kanálů (BPC) se nazývají antagonisté vápníku (AH). Řeknu o této důležité skupině antihypertenziv samostatně.

V lékařství používal velké množství léků, které ovlivňují adrenergní receptory.

Na α-adrenoreceptorech působí:

1. alfa1-adrenomimetika: xylometazolin, nafazolin, oxymetazolin se aplikují topicky na nos, aby se léčila rýma a nazální kongesce, omezené krevní cévy, mají antikoncepční (anti-edematózní) účinek.
2. alfa1-blokátory: léky pro léčbu hypertenze a urologické problémy.
3. alfa2-adrenomimetiki: léky centrální akce pro léčbu arteriální hypertenze (klofilin, atd.).
4. alfa2-adrenergní blokátory: yohimbin (stimulátor účinnosti).

Β-adrenoreceptory působí:

1. beta1-adrenomimetika: dobutamin, ibopamin. Jedná se o stimulanty srdeční aktivity při akutním srdečním selhání (například při infarktu myokardu).
2. β1-adrenergní blokátory: léčba hypertenze a chronického srdečního selhání.
3. beta2-adrenomimetiki: salbutamol, fenoterol, terbutalin, aruterol atd. Používají se pro expanzi průdušek při bronchospasmu a bronchiálním astmatu.

Adrenergní receptory a synapsy

Obsah

Přenos adrenergní vlivy pomocí katecholaminů, které zahrnují: 1) prostředníka nejvíce sympatických postgangliových vláken a určitou centrální neuronální norepinefrinu, 2) je hlavní mediátor extrapyramidový systém, stejně jako některé mesokortikálním a mesolimbic traktu u savců dopaminu, 3) hlavní hormon dřeně nadledvin adrenalin.

V uplynulých letech, velké množství prací bylo oddané katecholamines a blízkým sloučeninám. To je dáno zejména skutečností, že pro klinickou praxi jsou mimořádně důležité interakce mezi endogenními katecholaminy a řadou léčiv používaných při léčbě hypertenze, duševních poruch atd. Tyto léky a interakce budou podrobně diskutovány v následujících kapitolách. Zde budeme zkoumat fyziologii, biochemii a farmakologii adrenergního přenosu.

Syntéza, skladování, uvolňování a inaktivace katecholaminů Edit

Syntéza Předpoklad o syntéze adrenalinu z tyrosinu a sled fází této syntézy (obr. 6.3) byl poprvé vyjádřen Blashkem v roce 1939. Od té doby byly identifikovány, charakterizovány a klonovány všechny relevantní enzymy (Nagatsu, 1991). Je důležité, aby všechny tyto enzymy neměly absolutní specifičnost, a proto do nich mohou vstupovat i jiné endogenní látky a léčiva. Tudíž aromatická dekarboxyláza L-aminokyseliny (DOPA-dekarboxyláza) může katalyzovat nejen přeměnu DOPA na dopamin, ale také 5-hydroxytryptofan na serotonin (5-hydroxytryptamin) a methyldofy - na a-methyldopamin; Pod vlivem dopamin-β-monooxygenázy (dopamin-β-hydroxylázy) se tato sloučenina transformuje na „falešný mediátor“ - α-methylradrarenalin.

Omezující reakcí syntézy katecholaminu je hydroxylace tyrosinu (Zigmond et al., 1989). Enzym tyrosinhydroxylázy (tyrosin-3-monooxygenáza), který katalyzuje tuto reakci, je aktivován stimulací adrenergních neuronů nebo buněk nadledviny. Tento enzym slouží jako substrát protein kinázy A (závislé na cAMP), Ca2 + kalmodulin-dependentní protein kinázy a protein kinázy C. Předpokládá se, že jeho fosforylace působením protein kináz vede ke zvýšení její aktivity (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992). To je důležitý mechanismus pro zvýšení syntézy katecholaminů se zvýšenou aktivitou sympatických nervů. Kromě toho je podráždění těchto nervů doprovázeno zpožděným zvýšením exprese genu pro tyrosinhydroxylázu. Existují důkazy, že toto zvýšení může být způsobeno změnami na různých úrovních - transkripcí, zpracováním RNA, regulací stability RNA, translací a stabilitou samotného enzymu (Kumer a Vrana, 1996). Biologický význam těchto účinků spočívá ve skutečnosti, že se zvýšeným uvolňováním katecholaminů je jejich hladina udržována v nervových zakončeních (nebo buňkách nadledviny). Kromě toho může být aktivita tyrosinhydroxylázy potlačena katecholaminy mechanismem alosterické modifikace; tak zde působí negativní zpětná vazba. Byly popsány mutace genu tyrosinhydroxylázy u lidí (Wevers et al., 1999).

Obr. 6.3. Syntéza katecholaminů. Vpravo od šipek jsou enzymy (kurzívou) a kofaktory. Poslední fáze (tvorba adrenalinu) probíhá pouze o dřeň nadledvinek a některých neuronů obsahujících adrenalin mozkového kmene.

Naše znalosti o mechanismech a lokalizaci procesů syntézy, skladování a uvolňování katecholaminů v buňce jsou založeny na studiu orgánů se sympatickou inervací a medulou nadledvin. Co se týče orgánů se sympatickou inervací, téměř veškerý norepinefrin, který je v nich obsažen, je lokalizován v nervových vláknech - během několika dnů po transkripci sympatických nervů jsou jeho zásoby zcela vyčerpány. V buňkách nadledviny se katecholaminy nacházejí v tzv. Chromafinových granulích (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Jedná se o vezikuly obsahující nejen katecholaminy v extrémně vysokých koncentracích (asi 21% suché hmotnosti), ale také kyselinu askorbovou, ATP a řadu proteinů - chromograniny, dopamin β-monooxygenázu, enkefaliny, neuropeptid Y a další. Je zajímavé, že N-koncový fragment chromograninu A, vazostatin-1, má antibakteriální a protiplísňové vlastnosti (Lugardon et al., 2000). Dva konce vesikulů byly nalezeny v koncích sympatických nervů: velká elektronová hustota, odpovídající chromafinovým granulím a malým elektronům hustým, obsahujícím noradrenalin, ATP a dopamin-p-monooxygenázu asociovanou s membránou.

Hlavní mechanismy pro syntézu, skladování, uvolňování a inaktivaci katecholaminů jsou znázorněny na Obr. 6.4. V adrenergních neuronech jsou enzymy zodpovědné za syntézu norepinefrinu tvořeny v těle a jsou přenášeny axony na zakončení. Hydroxylace tyrosinu s tvorbou DOPA a dekarboxylace DOPA s tvorbou dopaminu (obr. 6.3) se vyskytuje v cytoplazmě. Pak se přibližně polovina vytvořeného dopaminu transportuje aktivním transportem do váčků obsahujících dopamin-p-monooxygenázu a zde se dopamin přemění na norepinefrin. Zbytek dopaminu prochází první deaminací (s tvorbou kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové) a pak O-methylací (s tvorbou kyseliny homovanové). V dřeně nadledvinek jsou 2 typy buněk obsahujících katecholamin: s noradrenalinem a adrenalinem. V posledně uvedeném je enzym fenylethanolamin-N-methyltransferáza. V těchto buňkách norepinefrin vystupuje z chromafinových granulí do cytoplazmy (zřejmě difúzí) a je tímto enzymem methylován na adrenalin. Ten je opět obsažen v granulích a uložen v nich až do okamžiku uvolnění. U dospělých tvoří adrenalin přibližně 80% všech katecholaminů v nadledvinách; zbývajících 20% je převážně norepinefrin (von Euler, 1972).

Obr. 6.4. Hlavní mechanismy syntézy, skladování, uvolňování a inaktivace katecholaminů. Schematické znázornění sympatického konce. Tyrosin je přenášen aktivním transportem do axoplasmy (A), kde je konvertován na DOPA působením cytoplazmatických enzymů a poté na dopamin (B). Ten vstupuje do váčků, kde se promění na norepinefrin (B). Akční potenciál způsobuje vstup do terminace Ca2 + (není ukázáno), což vede k fúzi vezikul s presynaptickou membránou a uvolnění norepinefrin (H). Ten aktivuje a- a β-adrenoreceptory postsynaptické buňky (D) a částečně do ní vstupuje (zachycení extraneuronu); v tomto případě je zřejmě inaktivován transformací působením COMT na normetanefrin. Hlavním mechanismem inaktivace norepinefrinu je jeho zpětné vychytávání presynaptickou terminací (E) nebo vychytávání neuronů. Norepinefrin uvolněný v synaptické štěrbině může také interagovat s presynaptickými α2-adrenoreceptory (F), potlačujícími vlastní uvolňování (tečkovaná čára). V adrenergním konci mohou být jiné mediátory (například peptidy a ATP) - ve stejných vezikulech jako norepinefrin nebo v jednotlivých váčcích. AR - adrenoreceptor, YES - dopamin, ON - noradrenalin, NM - normetanefrin, P-peptid

Hlavním faktorem regulujícím rychlost syntézy adrenalinu (a následně i sekreční rezervy nadledviny) jsou glukokortikoidy produkované kůrou nadledvin. Tyto hormony prostřednictvím portálového systému nadledvinek se dostávají do vysoké koncentrace přímo do buněk chromafinové medully a indukují v nich syntézu fenylethanolamin-N-Methyltransferázy (Obr. 6.3). Při působení glukokortikoidů se zvyšuje také aktivita v medulle tyrosinhydroxylázy a dopamin β-monooxygenázy (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Proto dostatečně dlouhotrvající stres, který způsobuje zvýšení sekrece ACTH, vede ke zvýšení syntézy hormonů a kortikálních (hlavně kortizolu) a nadledviny.

Tento mechanismus funguje pouze u savců (včetně lidí), ve kterých jsou buňky chromafinové medully zcela obklopeny buňkami kůry. U burbotů jsou například chromafin a buňky vylučující steroidy umístěny v oddělených, nepříbuzných žlázách a adrenalin z něj není vylučován. Fenylethanolamin-N-methyltransferáza u savců byla zjištěna nejen v nadledvinkách, ale také v řadě dalších orgánů (mozek, srdce, plíce), to znamená, že adrenalinová syntéza adrenalinu je možná (Kennedy et al., 1993).

Zásoby norepinefrinu v koncích adrenergních vláken jsou doplňovány nejen jeho syntézou, ale také díky zpětnému vychytávání uvolněného norepinefrinu. Ve většině orgánů je to právě zpětné vychytávání, které zajišťuje zastavení norepinefrinu. V krevních cévách a v jiných tkáních, kde jsou synaptické štěrbiny adrenergních synapsí poměrně široké, není úloha zpětného vychytávání norepinefrínu tak velká - jeho významná část je inaktivována zachycením extraneuronu (viz níže), enzymatickým štěpením a difúzí. Reuptake norepinefrin do adrenergních zakončení a jeho vstup do synaptických vezikul z axoplasmu jdou proti koncentračnímu gradientu tohoto mediátoru, a proto se provádějí za použití dvou aktivních transportních systémů, včetně vhodných vektorů. Skladování Vzhledem k tomu, že katecholaminy jsou skladovány ve váčcích, jejich uvolňování může být zcela přesně kontrolováno; Kromě toho nejsou vystaveny cytoplazmatickým enzymům a netěsní do životního prostředí. Biogenní transportní systémy monoaminu byly dobře studovány (Schuldiner, 1994). Zachycení katecholaminů a ATP izolovanými chromafinovými granulemi se zdá být způsobeno pH a potenciálními gradienty vytvořenými H + -ATPasou. Přenos jedné monoaminové molekuly na bubliny je doprovázen emisemi dvou protonů (Browstein a Hoffman, 1994). Přeprava monoaminů je poměrně nerozlišitelná. Stejný systém je například schopen tolerovat dopamin, norepinefrin, adrenalin, serotonin a meta-1 '1-benzylguanidin, látku, která se používá pro izotopovou diagnózu nádoru z chromafinních feochromocytomových buněk (Schuldiner, 1994). Vesikulární transport aminů je potlačován reserpinem; pod účinkem této látky v sympatických koncích a mozku se vyčerpávají zásoby katecholaminů. Metody molekulárního klonování detekovaly několik cDNA souvisejících s vezikulárními transportními systémy. Odhalili otevřené čtecí rámce, které naznačují kódování proteinů s 12 transmembránovými doménami. Tyto proteiny musí být homologní s jinými transportními proteiny, například nosičovými proteiny zprostředkujícími bakteriální rezistenci vůči léčivům (Schuldiner, 1994). Změny v expresi těchto proteinů mohou hrát důležitou roli v regulaci synaptického přenosu (Varoqui a Erickson, 1997).

Katecholaminy (například norepinefrin) zavedené do krve zvířat se rychle akumulují v orgánech s hojnou sympatickou inervací, zejména v srdci a slezině. V tomto případě se značené katecholaminy nacházejí v sympatických koncích; desympathetické orgány neakumulují katecholaminy (viz Browstein a Hoffman, 1994). Tato a další data naznačují přítomnost katecholaminových transportních systémů v membráně sympatických neuronů. Ukázalo se, že tento systém závisí na Na + a je selektivně blokován některými léky, včetně kokainu a tricyklických antidepresiv, jako je imipramin. Má vysokou afinitu k norepinefrinu a o něco méně pro adrenalin. Syntetický beta-adrenostimulyator isoprenaline, tento systém netoleruje. Neuronální záchyt katecholaminů byl také nazýván záchvatem typu 1 (Iversen, 1975). Čištění proteinů a molekulární klonování identifikovaly několik vysoce specifických nosičů mediátorů, zejména nosičů s vysokou afinitou dopaminu, norepinefrinu, serotoninu a řady aminokyselin (Amara a Kuhar, 1993; Brownstein a Hoffman, 1994; Masson a kol., 1999). Všechny z nich patří do rozsáhlé rodiny proteinů, jejichž obecné znaky zahrnují například 12 transmembránových domén. Specifičnost membránových nosičů je zjevně vyšší než u vezikulárních. Tyto nosiče navíc slouží jako aplikační body pro látky jako kokain (transportér dopaminu) a fluoxetin (transportér serotoninu).

Takzvané nepřímé sympatomimetika (například efedrin a tyramin) uplatňují své účinky nepřímo, zpravidla způsobují uvolňování norepinefrin ze sympatických zakončení. Aktivní látkou při jmenování těchto léků je tedy norepinefrin samotný. Mechanismy působení nepřímých sympatomimetik jsou komplexní. Všechny z nich jsou spojeny s vektory, které zajišťují neuronální záchvat katecholaminů, as nimi jdou do axoplazmy; současně se nosič přesune na vnitřní povrch membrány, čímž se stává dostupným pro norepinefrin (výměna usnadněná výměnou). Kromě toho tyto léky způsobují uvolňování norepinefrin z váčků a soutěží s nimi o vezikulární transportní systémy. Reserpin, který způsobuje depleci norepinefrinu ve váčcích, také blokuje vezikulární transport, ale na rozdíl od nepřímých sympatomimetik vstupuje do konce prostou difúzí (Bonish a Trendelenburg, 1988).

Při jmenování nepřímých sympatomimetik často pozorovala závislost (tachyfylaxe, desenzibilizace). Když tedy znovu užíváte tyramin, jeho účinnost se poměrně rychle snižuje. Opakované podávání norepinefrinu není naopak doprovázeno snížením účinnosti. Navíc je vyloučen závislost na tyraminu. Pro tyto jevy neexistuje žádné konečné vysvětlení, i když byly vyjádřeny některé hypotézy. Jedním z nich je, že frakce norepinefrinu, která je nahrazena nepřímými sympatomimetiky, je malá ve srovnání s celkovými zásobami tohoto mediátoru v adrenergních zakončeních. Předpokládá se, že tato frakce odpovídá bublinám umístěným v blízkosti membrány, a je z nich, že norepinefrin je nahrazen méně aktivním nepřímým sympatomimetikem. Nehledě na to, že nepřímé sympatomimetika nezpůsobují cestu ven z konce dopamin-β-monooxygenázy a mohou působit v médiu bez vápníku - proto jejich účinek není spojen s exocytózou.

Existuje také extra-neuronální katecholaminový záchytný systém (záchvat typu 2), který má nízkou afinitu k norepinefrinu, mírně vyšší afinitu k adrenalinu a dokonce vyšší afinitu k isoprenalinu. Tento systém je rozšířený: nachází se v buňkách glia, játrech, myokardu a dalších. Extranuronální záchvaty nejsou blokovány imipraminem a kokainem. Za podmínek nenarušeného neuronálního vychytávání je jeho úloha zřejmě malá (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Pro odstranění katecholaminů v krvi je pravděpodobně důležitější než pro inaktivaci katecholaminů uvolňovaných nervovými zakončeními.

Vydání. Posloupnost událostí, při nichž se adrenalin uvolňuje z adrenergních zakončení působením nervového impulsu, není zcela jasná. V nadledvinách je spouštěcím faktorem účinek acetylcholinu uvolňovaného preganglionovými vlákny na N-cholinergní receptory chromafinových buněk. V tomto případě dochází k lokální depolarizaci, Ca2 vstupuje do buňky a obsah chromafinových granulí (adrenalin, ATP, některé neuropeptidy a jejich prekurzory, chromograniny, dopamin-β-monooxygenáza) je vylučován exonitózou. V adrenergních zakončeních hraje vstup Ca2 + přes napěťově závislé vápníkové kanály také klíčovou roli v konjugaci depolarizace presynaptické membrány (akční potenciál) a uvolňování norepinefrin. Blokáda vápníkového kanálu typu N způsobuje pokles AN - zřejmě v důsledku potlačení uvolňování norepinefrinu (Bowersox et al., 1992). Mechanismy exocytózy vyvolané vápníkem zahrnují vysoce konzervované proteiny, které zajišťují připojení váčků k buněčné membráně a jejich degranulaci (Aunis, 1998). Zvýšení sympatického tónu je doprovázeno zvýšením koncentrace dopaminu-p-monooxygenázy v krvi a chromograninu v krvi. To naznačuje, že exocytóza vezikul se podílí na uvolňování norepinefrinu během stimulace sympatických nervů.

Pokud syntéza a zpětné vychytávání norepinefrinu nejsou narušeny, ani prodloužená stimulace sympatických nervů nevede k vyčerpání rezerv tohoto neurotransmiteru. Pokud se zvyšuje potřeba uvolnění norepinefrinu, pak vstoupí v platnost regulační mechanismy. zaměřené zejména na aktivaci tyrosinhydroxylázy a dopamin-p-monooxygenázy (viz výše).

Neaktivace Ukončení norepinefrinu a adrenalinu je způsobeno: 1) reuptake nervovými zakončeními, 2) difuzí ze synaptické štěrbiny a extra neuronálním záchytem, ​​3) enzymatickým štěpením. Ten je způsoben dvěma hlavními enzymy - MAO a KOMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Navíc jsou katecholaminy zničeny sulfotransferázami (Dooley, 1998). Současně je úloha enzymatického štěpení v adrenergní synapse mnohem nižší než u cholinergních a reverzní záchvaty hrají první místo v inaktivaci katecholaminů. To je zřejmé například ze skutečnosti, že blokátory zpětného vychytávání katecholaminů (kokain, imipramin) významně zvyšují účinky norepinefrin a inhibitory MAO a COMT pouze velmi slabě. MAO hraje roli při ničení norepinefrinu, zachyceného v axoplazmě. COMT (zejména v játrech) je nezbytný pro inaktivaci endogenních a exogenních krevních katecholaminů.

MAO a COMT jsou široce distribuovány po celém těle, včetně mozku. Jejich koncentrace je nejvyšší v játrech a ledvinách. Současně, v adrenergních neuronech, COMT je téměř chybějící. Tyto dva enzymy se také liší v intracelulární lokalizaci: MAO je převážně spojen s vnější mitochondriální membránou (včetně adrenergních zakončení) a COMT je umístěn v cytoplazmě. Ze všech těchto faktorů záleží na tom, jakým způsobem se katecholaminy rozpadnou v různých podmínkách, stejně jako mechanismy působení řady léčiv. Byly identifikovány dva izoenzymy MAO (MAO A a MAO B) a jejich poměr v různých neuronech CNS a různých orgánech se značně liší. Existují selektivní inhibitory těchto dvou izoenzymů (kap. 19). Nevratné inhibitory MAO A zvyšují biologickou dostupnost tyraminu v řadě potravin; Vzhledem k tomu, že tyramin zvyšuje uvolňování norepinefrin ze sympatických zakončení, může kombinace těchto léčiv s přípravky obsahujícími tyramin způsobit hypertenzní krizi. Selektivní inhibitory MAO B (například selegilin) ​​a reverzibilní selektivní inhibitory MAO A (například moklobemid) jsou méně pravděpodobné, že způsobují tuto komplikaci (Volz a Geiter, 1998; Wouters, 1998). Inhibitory MAO se používají k léčbě Parkinsonovy nemoci a deprese (kap. 19 a 22).

Většina adrenalinu a norepinefrinu vstupujících do krve - ať už z dřeňové dřeně nadledvin nebo adrenergních zakončení - je COMT methylována za vzniku methanephrinu a normetanephrinu (obr. 6.5). Norepinefrin, který je uvolňován působením určitých léků (například reserpinu) z vezikul do axoplasmy, je nejprve deaminován působením MAO na 3,4-hydroxy-aluminium aldehyd; posledně uvedená je redukována aldehydreduktázou na 3,4-dihydroxyfenylethylenglykol nebo je oxidována aldehyddehydrogenázou na 3,4-dihydroximidovou kyselinu. Hlavním metabolitem katecholaminů vylučovaných močí je kyselina 3-methoxy-4-hydroximidinová, která se často (i když ne přesně) nazývá vanillyl mandlová kyselina. Odpovídající metabolit dopaminu, který neobsahuje hydroxylovou skupinu v postranním řetězci, je kyselina homovanitá. Další metabolické reakce katecholaminů jsou uvedeny na Obr. 6.5. Měření koncentrací katecholaminů a jejich metabolitů v krvi a v moči je důležitou metodou pro diagnostiku feochromocytomu (nádor vylučující katecholamin).

Inhibitory MAO (například pargylin a nialamid) mohou způsobit zvýšení koncentrace norepinefrinu, dopaminu a serotoninu v mozku a dalších orgánech, což se projevuje řadou fyziologických účinků. Potlačení aktivity COMT není doprovázeno žádnými živými reakcemi. Současně byl inhibitor COMT entakapon u Parkinsonovy nemoci poměrně účinný (Chong a Mersfelder, 2000; viz také kap. 22).

Obr. 6.5. Metabolismus katecholaminů. MAO i COMT se podílejí na inaktivaci katecholaminů, ale sled jejich účinků se může lišit. V prvním případě metabolismus katecholaminu začíná oxidační deaminací působením MAO; Současně se nejprve adrenalin a noradrenalin převedou na 3,4-hydroxymindaldehyd, který se pak redukuje na 3,4-dihydroxyfenylethylenglykol nebo se oxiduje na 3,4-dihydroximidovou kyselinu. První reakcí druhé cesty je jejich methylace COMT na methaneprin a normetaneprin. Poté působí druhý enzym (v prvním případě COMT, ve druhém MAO) a tvoří se hlavní metabolity vylučované močí: 3-methaci-4-hydroxyfenylethylenglykol a kyselina 3-methoxy-4-hydroxymindalová (vanillylindal). Volný 3-značkový-C-4-hydroxyfenylethylenglykol je v podstatě přeměněn na kyselinu vanilyl-amyndovou. 3,4-Dihydroxyfenylethylenglykol a do jisté míry O-methylované aminy a katecholaminy mohou být konjugovány se sulfáty nebo glukuronidy. Axelrod, 1966, a další.

Pro orientaci v úžasné rozmanitosti účinků katecholaminů a dalších adrenergních látek je nutné dobře znát klasifikaci a vlastnosti adrenoreceptorů. Objasnění těchto vlastností a biochemických a fyziologických procesů, které jsou ovlivněny aktivací různých adrenoreceptorů, pomohly pochopit různé a někdy protichůdné reakce různých orgánů na katecholaminy. Všechny adrenoreceptory mají podobnou strukturu (viz níže), ale jsou spojeny s různými systémy druhých mediátorů, a proto jejich aktivace vede k různým fyziologickým následkům (tabulky 6.3 a 6.4).

Předpoklad o existenci různých typů adrenoreceptorů poprvé vytvořil Alquist (Ahlquist, 1948). Tento autor byl založen na rozdílech ve fyziologických reakcích na adrenalin, norepinefrin a další látky, které jsou jim blízké. Je známo, že tato činidla mohou v závislosti na dávce, orgánu a specifické látce způsobit jak kontrakci, tak relaxaci hladkých svalů. Norepinefrin má na ně silný stimulační účinek, ale slabý - inhibiční a isoprenalin - naopak; adrenalin má oba účinky. V tomto ohledu Alquist navrhl použít pro zápis receptory a a β, jejichž aktivace vede ke kontrakci a relaxaci hladkých svalů. Výjimkou jsou hladké svaly gastrointestinálního traktu - aktivace obou typů receptorů obvykle způsobuje jejich relaxaci. Aktivita adrenostimulantů s ohledem na β-adrenoreceptory se snižuje v sérii isoprenalin> adrenalin noradrenalin a ve vztahu k a-adrenoreceptorům v sérii adrenalin> noradrenalin "isoprenalin (tabulka 6.3). Tato klasifikace byla potvrzena skutečností, že někteří blokátory (například fenoxybenzamin) eliminují vliv sympatických nervů a adrenostimulantů pouze na a-adrenoreceptory a další (například propranolol) na β-adrenoreceptory.

Následně byly β-adrenoreceptory rozděleny na β1 subtypy (zejména v myokardu) a β2 (v hladkém svalstvu a ve většině ostatních buněk). To bylo založeno na skutečnosti, že adrenalin a norepinefrin působí stejně na adrenoreceptory β1, ale adrenalin působí na β2 adrenoreceptory 10–50krát silněji (Lands et al., 1967). Byly vyvinuty selektivní blokátory β1- a β2-adrenoreceptorů (kap. 10). Později byl izolován gen kódující třetí subtyp p-adrenoreceptorů, p3 (Emorine a kol., 1989; Granneman et al., 1993). Vzhledem k tomu, že β3-adrenoreceptory jsou přibližně 10krát citlivější na norepinefrin než adrenalin a jsou relativně odolné vůči působení blokátorů, jako je propranolol, mohou být odpovědné za atypické reakce některých orgánů a tkání na katecholaminy. Takové tkáně zahrnují zejména mastné kyseliny. Současně není zřejmá úloha β3-adrenoreceptorů v regulaci lidské lipolýzy (Rosenbaum et al., 1993; Kriefzal., 1993; Lonnqvist a kol., 1993). Existuje hypotéza, že predispozice k obezitě nebo inzulín-dependentní diabetes mellitus v některých populacích může být spojena s genovým polymorfismem daného receptoru (Agpeg a HofTstedt, 1999). Zajímavá je možnost použití selektivních β3-blokátorů při léčbě těchto onemocnění (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenoreceptory jsou také rozděleny na podtypy. Prvním důvodem pro takovou jednotku byl důkaz, že norepinefrin a další a-adrenergní stimulátory mohou dramaticky potlačit uvolňování norepinefrin z neuronů (Starke, 1987; viz také obr. 6.4). Naopak, některé a-adrenergní blokátory vedou k významnému zvýšení množství norepinefrinu uvolněného během stimulace sympatických nervů. Ukázalo se, že tento mechanismus potlačení uvolňování norepinefrinu principem negativní zpětné vazby je zprostředkován a-adrenoreceptory, které se liší od efektorových orgánů v jejich farmakologických vlastnostech. Tyto presynaptické adrenoreceptory byly nazývány a2 a klasické postsynaptické adrenoreceptory, a, (Langer, 1997). Klonidin a některé další adrenergní stimulátory mají silnější účinek na receptory a2-adrenergních receptorů a například fenylefrin a methoxamin na receptorech al-adrenergních receptorů. Existuje málo údajů o přítomnosti presynaptických a1-adrenoreceptorů v neuronech autonomního nervového systému. Současně byly a2-adrenoreceptory nalezeny v mnoha tkáních a na postsynaptických strukturách a dokonce i mimo synapsy. Aktivace postsynaptických a2-adrenoreceptorů v mozku tedy vede ke snížení sympatického tónu a zřejmě do značné míry určuje hypotenzní účinek klonidinu a podobných léků (kapitola 10). V tomto ohledu by měly být myšlenky týkající se výhradně presynaptických a2-adrenergních receptorů a postsynaptických a1-adrenergních receptorů považovány za zastaralé (tabulka 6.3).

Molekulární klonování odhalilo několik dalších podskupin v rámci obou subtypů a-adrenoreceptorů (Bylund, 1992). Byly nalezeny tři podskupiny a-adrenoreceptorů (a1A, a1B a a1D; tabulka 6.5), které se liší v jejich farmakologických vlastnostech, struktuře a distribuci v těle. Jejich funkční vlastnosti nejsou téměř studovány. Mezi a2-adrenoreceptory byly také identifikovány 3 a2B a a2C podskupiny; kartu. 6.5) se liší v distribuci v mozku. Možná alespoň a2A-adrenoreceptory mohou hrát roli presynaptických autoreceptorů (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Je zřejmé, že reakce na aktivaci všech typů adrenoreceptorů jsou zprostředkovány G-proteiny, které způsobují tvorbu druhých mediátorů nebo změnu permeability iontových kanálů. Jak již bylo zmíněno v ch. 2, takové systémy zahrnují 3 hlavní proteinové složky - receptor, G-protein a efektorový enzym nebo kanál. Biochemické důsledky aktivace adrenoreceptorů jsou v mnoha ohledech stejné jako M-cholinergní receptory (viz výše a tabulka 6.4).

Editace struktury adrenoreceptorů

Adrenoreceptory jsou rodina příbuzných proteinů. Kromě toho jsou strukturně a funkčně podobné velkému počtu dalších receptorů spojených s G-proteinem (Lefkowitz, 2000), od M-cholinergních receptorů k fotoreceptorovému proteinu rhodopsinu (Ch. 2). Studie vazby ligandu, použití specifických značek a řízené mutageneze ukázaly, že konzervativní transmembránové domény mají klíčový význam pro afinitu receptorů pro ligandy (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Zdá se, že vytvářejí druh kapsy pro ligand - podobný kapse tvořené transmembránovými doménami rhodopsinu pro kovalentně asociované retinaly. V různých modelech jsou katecholaminy umístěny v této kapse buď paralelně (Strader et al., 1994) nebo kolmo (Hutchins, 1994) na povrchu membrány. Rozluštění krystalové struktury rhodopsinu umožnilo potvrdit řadu hypotéz týkajících se struktury receptorů spojených s G-proteiny (Palczewski et al., 2000).

Beta-adrenoreceptory Edit

Ukázalo se, že aminokyselinová sekvence transmembránových domén (tvořících presumptivní kapsu pro adrenalin a noradrenalin) všech tří subtypů p-adrenoreceptorů je 60% podobná. Aminokyseliny interagující se samostatnými funkčními skupinami molekul katecholaminu byly detekovány metodou řízené mutageneze v p2-adrenoreceptoru.

Aktivace všech p-adrenoreceptorů vede ke zvýšení aktivity adenylátcyklázy prostřednictvím proteinu Gs (kapitola 2; Taussig a Gilman, 1995). Současně se kumuluje cAMP, aktivuje se protein kináza A, četné buněčné proteiny jsou fosforylovány a aktivovány (viz níže). Kromě toho Gs protein přímo působí na pomalé vápníkové kanály povrchové membrány srdečních buněk a kosterních svalů, což zvyšuje pravděpodobnost jejich otevření. To vytváří další příležitost regulovat funkci těchto orgánů.

Proteinová kináza A (cAMP-dependentní protein kináza) je obvykle považována za hlavní cíl cAMP. Ve své neaktivní formě se jedná o tetramer dvou regulačních (R) a dvou katalytických (C) podjednotek - vazba cAMP na ni snižuje afinitu regulačních podjednotek k katalytické 10 000-100 000krát, odděluje regulační podjednotky a aktivuje katalytické podjednotky (Francis a Corbin, 1994, Smith a kol., 1999). Aktivní protein kináza A fosforyluje různé buněčné proteiny, což vede k účinkům charakteristickým pro aktivaci p-adrenoreceptoru. Po ukončení působení protein kinázy A jsou proteiny defosforylovány fosfoproteinovými fosfatázami. Specifičnost reakcí katalyzovaných protein kinázou A v důsledku skutečnosti, že je spojena s určitými částmi buněčných membrán. Tento odkaz je zase zprostředkován takzvanými kotevními proteiny protein kinázy A (Edwards a Scott, 2000).

Typickým a široce známým příkladem této sekvence reakcí je aktivace jaterní fosforylázy. Tento enzym katalyzuje limitující glykogenolytickou reakci - přeměnu glukózy na glukóza-1-fosfát. K jeho aktivaci dochází následovně: protein kináza A fosforyluje fosforylázovou kinázu, která fosforyluje a tím aktivuje fosforylázu. Vzhledem k takové kaskádě fosforylačních reakcí dochází k významnému zlepšení signálu: stačí aktivovat pouze několik p-adrenoreceptorů, takže se po krátké době vytvoří velké množství molekul aktivních fosforyláz.

Současně s aktivací jaterní fosforylázy fosforyluje protein kináza A a tím inaktivuje další enzym, glykogen syntetázu. Tento enzym katalyzuje přenos glukózových zbytků z UDP-glukózy na glykogen a jeho inaktivace je doprovázena inhibicí tvorby těchto glukóz. CAMP tedy nejen zvyšuje tvorbu glukózy z glykogenu, ale také inhibuje jeho syntézu; obě vedou k mobilizaci glukózy z jater.

Podobné reakce vedou k aktivaci hormonálně senzitivní lipázy (triglyceridové lipázy) a mobilizaci volných mastných kyselin z tukové tkáně. Tato lipáza je fosforylována a tak aktivována protein kinázou A. To je, jak katecholaminy uvolňují další substráty pro oxidační metabolismus.

V srdci má aktivace β-adrenoreceptorů pozitivní inotropní a chronotropní účinky. Když jsou tyto receptory stimulovány v kardiomyocytech, zvyšuje se koncentrace cAMP a zvyšuje se fosforylace proteinů, jako je troponin a fosfolamban. To může ovlivnit jak intracelulární toky Ca3 +, tak účinky tohoto iontu. Kromě toho může protein Gs působit přímo na pomalé vápníkové kanály, což zvyšuje pravděpodobnost jejich otevření.

Alfa adrenoreceptory Edit

Aminokyselinová sekvence všech 6 podskupin a-adrenoreceptorů byla stanovena na základě struktury tří genů a1-adrenoreceptorů (a1A, a1B a a1D; Zhong a Miimeman, 1999) a tří genů a2-adrenoreceptorů (aM, a2B a a2C; Bylund, 1992). Ukázalo se, že tato sekvence je plně v souladu se společným schématem receptorů se sedmi transmembránovými doménami asociovanými s G-proteiny. Ačkoliv a-adrenoreceptory nebyly studovány ani β-adrenoreceptory, jejich struktura a její vazba na afinitu k ligandu a aktivaci G-proteinů jsou obecně stejné jako u β-adrenergních receptorů (viz výše) a dalších receptorů spojených s G-proteiny (kap. 2). Aminokyselinová sekvence transmembránových domén všech tří podskupin a, a-adrenoreceptorů a všech tří podskupin a2-adrenoreceptorů se ukázala být 75% podobná.

Současně, ar a a2-adrenoreceptory nejsou více podobné než a-a β-adrenoreceptory (o 30 a 40%).

Alpha2-adrenoretseptory. Jak je vidět z tabulky. 6.4, a2-adrenoreceptory mohou být spojeny s řadou efektorů (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Prvním z detekovaných účinků aktivace těchto receptorů byla inhibice adenylátcyklázy. V některých případech však dochází ke zvýšení aktivity tohoto enzymu zprostředkovaného buď Py-subjednotkami proteinu G, nebo slabou přímou stimulací proteinu Gs. Fyziologická úloha zvýšení aktivity adenylátcyklázy není jasná. Aktivace a2-adrenoreceptorů vede k objevu draslíkových kanálů závislých na G-proteinech a v důsledku toho k hyperpolarizaci. Aktivace a2-adrenoreceptorů může být také doprovázena snížením pravděpodobnosti otevření pomalých kalciových kanálů; tento mechanismus je zprostředkován proteiny G0. Další účinky aktivace těchto receptorů zahrnují zrychlení výměny Na + / H +, zvýšení aktivity fosfolipázy Cp2 a tvorbu kyseliny arachidonové, zvýšení hydrolýzy fosfoinositylů, zvýšení intracelulární koncentrace Ca. Poslední mechanismus je způsoben redukcí hladkých svalů působením a2-adrenostimulyatory. Navíc bylo prokázáno, že aktivace a2-adrenoreceptorů může vést ke stimulaci mitogenem aktivovaných protein kináz - zjevně uvolněním komplexu Ru z G-proteinů citlivých na toxin pertussis (Della Rocca et al., 1997; Richman and Regan, 1998 ). Tento a podobný mechanismus spouští aktivaci tyrosin kináz a celého následného řetězce událostí (jako peptidové receptory spojené s tyrosinkinázami). A2-adrenoreceptory tak mohou spouštět několik systémů intracelulární signální transdukce, avšak úloha každého z nich v důsledcích aktivace těchto receptorů není dosud jasná. Nejdůležitější roli při inhibici uvolňování norepinefrin ze sympatických zakončení a při snižování centrální sympatické premise (vedoucí ke snížení krevního tlaku) hraje a2A-adrenoreioreptorami (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable a kol., 2000). Navíc tyto receptory částečně zprostředkovávají sedativní účinek selektivních a2-adrenostimulantů a jejich schopnost snižovat požadovanou dávku inhalačních anestetik (Lakhlani et al., 1997).

Alpha1-adrenoretseptory. Tyto receptory jsou také spojeny s řadou intracelulárních mechanismů přenosu signálu. Nejdůležitější z nich je uvolnění Ca2 * z endoplazmatického retikula do cytoplazmy. Zřejmě je to způsobeno aktivací fosfolipázového Cp proteinu Gq. Fosfolipáza Cp způsobuje hydrolýzu membránových fosfoinositidů s tvorbou dvou druhých mediátorů - DAG a IF3. Posledně uvedené, působící na odpovídající receptor, způsobují uvolnění Ca z endoplazmatického retikula; DAG je účinný aktivátor protein kinázy C (Berridge, 1993), který je také aktivován vápníkem. Změny aktivity protein kináz - nejen proteinových kináz C, ale také například řady Ca2 + kalmodulin-dependentních protein kináz (Dempsey et al., 2000; Braun a Schulmanm, 199S) jsou důležitou složkou reakce na aktivaci al-adrenoreceptorů. U některých živočišných druhů tedy a1-adrenoreceptory stimulují mobilizaci glukózy z jater; toto je prováděno jednak v důsledku aktivace fosforylázové kinázy uvolněné vápníkem, jednak v důsledku fosforylace protein kinázy C a v důsledku toho inaktivace glykogen syntetázy. Obecně protein kináza C fosforyluje mnoho substrátů, včetně membránových proteinů, které tvoří iontové kanály, čerpadla a výměníky (například Ca2 + -ATPáza). Tyto mechanismy se možná podílejí na regulaci permeability iontů.

Stimulace a1-adrenoreceptorů také vede k aktivaci fosfolipázy A2 a tvorbě kyseliny arachidonové. Jeho metabolismus podél cyklooxygenázových a lipoxygenázových drah je doprovázen tvorbou prostaglandinů a leukotrienů (kap. 26). Alfa-adrenostimulyatory (včetně adrenalinu) způsobují zvýšení aktivity fosfolipázy A2 v mnoha tkáních a buněčných kulturách, což naznačuje důležitost této cesty. Za působení fosfolipázy D se z lecitinu (fosfatidylcholin) vytvoří kyselina fosfatidová. Ta sama může hrát roli druhého mediátoru, což způsobuje uvolňování vápníku z endoplazmatického retikula, ale navíc se mění na DAG. Nedávno bylo prokázáno, že fosfolipáza D slouží jako bod aplikace ADP-ribosylačního faktoru (ARF) - což znamená, že může hrát roli v regulaci intracelulárního přenosu makromolekul. Konečně existuje důkaz, že aktivace a-adrenoreceptorů v hladkých svalech ovlivňuje pomalé vápníkové kanály prostřednictvím G-proteinů.

Ve většině hladkých svalů způsobuje zvýšení intracelulární koncentrace Ca + snížení v důsledku aktivace protein kináz závislých na vápníku, jako je Ca2 + kalmodulin-dependentní kináza lehkého řetězce myosinu (v hladkém svalstvu je kontrakce spouštěna fosforylací těchto řetězců; Stull a kol., 1990). Na druhé straně v hladkých gastrointestinálních svalech vede zvýšení intracelulární koncentrace Ca3 * po aktivaci a1-adrenoreceptorů k relaxaci - v důsledku otevření draslíkových kanálů závislých na Ca2 + a hyperpolarizaci (McDonald et al., 1994).

Stejně jako v případě a2-adrenoreceptorů existuje dostatek důvodů domnívat se, že stimulace a1-adrenoreceptorů vede k aktivaci mitogenem aktivovaných a jiných protein kináz (například fosfatidyl inositol-3-kinázy), které regulují růst a proliferaci buněk (Dorn and Brown, 1999; Gutkind, 1998). Prodloužená stimulace těchto receptorů tak zvyšuje růst kardiomyocytů a hladkých svalů cév.

Presynaptické adrenoreceptory a2 a p2 hrají důležitou roli v regulaci uvolňování norepinefrin ze sympatických zakončení. Navíc presynaptické a2-adrenoreceptory mohou potlačit uvolňování jiných mediátorů z centrálních a periferních neuronů. Postsynaptické adrenoreceptory a2 a β2 se nacházejí na mnoha typech neuronů v mozku. Na periferii se na hladkých svalech cév a dalších orgánů nacházejí postsynaptické a2-adrenoreceptory (aktivace těchto receptorů vede k redukci hladkých svalů), lipocytů a sekrečních epiteliálních buněk (ve střevech, ledvinách a žlázách s vnitřní sekrecí). Postsynaptické β2-adrenoreceptory jsou přítomny v pracovním myokardu (jejich aktivace je doprovázena pozitivním inotropním účinkem), na hladké svalstvo cév a další orgány (aktivace je doprovázena relaxací). Adrenoreceptory a2 a β2 jsou často umístěny v oblastech vzdálených od adrenergních zakončení. Nejčastěji se takové extrasynaptické receptory nacházejí na vaskulárních hladkých svalech a krevních tělíscích (krevních destičkách a leukocytech); mohou být aktivovány převážně katecholaminovou krví (adrenalin).

Postsynaptické a1- a β1-adrenoreceptory jsou naproti tomu v periferních orgánech obvykle umístěny přímo v oblasti adrenergních zakončení, a proto jsou aktivovány hlavně mediátorem uvolněným z těchto zakončení. Existuje mnoho z nich také v mozku u savců.

Distribuce jednotlivých podskupin a1- a a2-adrenoreceptorů (viz výše) není zcela objasněna. Pomocí metody fluorescenční in situ hybridizace pro detekci receptorů RNA a za použití protilátek specifických pro jednotlivé receptorové podskupiny bylo prokázáno, že a2A-adrenergní receptory v mozku mohou být jak presynaptické, tak postsynaptické. Tato a další data naznačují, že receptory této podskupiny hrají úlohu presynaptických autoreceptorů v centrálních adrenergních neuronech (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Pomocí podobných metod bylo zjištěno, že v hladkém svalstvu prostaty dominují a1A-adrenoreceptory (Walden et al., 1997).

Dlouhodobý účinek na katecholaminovou tkáň je doprovázen postupným snižováním reakce na ně. Tento jev, zvaný habituace, refrakternost, tachyfylaxe a desenzibilizace, významně omezuje dobu trvání a účinnost katecholaminů a podobných látek (kap. 2). Desenzibilizace je široce známá, ale její mechanismy nejsou zcela jasné. Podrobněji byly všechny studovány na příkladu p-adrenoreceptorů, jejichž aktivace vede k tvorbě cAMP.

Existuje důkaz, že množství tkáňové odpovědi na katecholaminy je regulováno na různých úrovních, včetně receptorů, G-proteinů, adenylátcyklázy a fosfodiesterázy. Desenzibilizace tedy může být způsobena různými mechanismy; proto se může projevit různými způsoby. Někdy (zejména se změnami na úrovni receptorů) se týká pouze β-adrenostimulyatorov. Jedná se o tzv. Homologní desenzibilizaci. V jiných případech, v odezvě na působení p-adrenergního stimulátoru, je redukována reakce na mnoho látek, které zvyšují syntézu cAMP spojeného s receptory. Taková desenzibilizace se nazývá heterologní; může být také způsobena změnami na úrovni receptoru, ale může také ovlivnit další stadia intracelulární signální kaskády.

Jedním z nejdůležitějších mechanismů pro rychlou regulaci funkce p-adrenoreceptorů je fosforylace těchto receptorů při stimulaci ligandem. Výsledkem je snížení citlivosti receptoru na katecholaminy. Tato fosforylace může být způsobena různými proteinkinázami, ale její účinky jsou stejné - receptor se váže na protein Gs a v důsledku toho klesá aktivace adenylátcyklázy.

Heterologní desenzibilizace Edit

Jedním z protein kináz fosforylujících receptory spřažené s G-proteinem je protein kináza A. Jak již bylo uvedeno, je aktivováno cAMP, který je tvořen adenylát cyklázou; ta je zase aktivována stimulací p-adrenoreceptorů. Proteinová kináza A tedy poskytuje negativní zpětnou vazbu: v odezvě na stimulaci jsou p-adrenoreceptory fosforylovány a desenzibilizovány (Hausdorff et al., 1990). Ukázalo se, že fosforylace p2-adrenoreceptoru se vyskytuje v oblasti distální části třetí intracelulární smyčky a proximální části intracelulární (C-terminální) domény (Obr. 6.6). Heterologní desenzibilizace je způsobena fosforylací části třetí intracelulární smyčky (Clark et al., 1989). To zjevně mění konformaci receptoru a v důsledku toho je narušeno jeho spojení s proteinem Gs.

Obr. 6.6. Místa fosforylace Β2-adrenoreceptorů. Na extracelulární straně jsou ukázány navrhované disulfidové můstky mezi dvěma extracelulárními smyčkami a v oblasti extracelulární (N-terminální) domény jsou znázorněna dvě charakteristická glykosylační místa kyseliny asparagové (CR). Na cytoplazmatické straně jsou znázorněna místa fosforylace protein kinázy A a K-adrenoreceptor kinázy. Fosforylace intracelulární (C-terminální) domény p-adrenoreceptorovou kinázou vede k navázání na p-arestinový receptor a narušení vazby receptoru na protein G. Tento mechanismus je základem homologní desenzibilizace, zatímco fosforylace protein kinázy A vede k heterologní desenzibilizaci (viz text). Obrázek ve tvaru klikaté čáry znázorňuje palmitoylovou skupinu kovalentně vázanou v p2-adrenoreceptoru s Cys341. CBA - P-adrenoreceptor kináza, PKA - protein kináza A. Collins et al., 1992.

Homologní desenzibilizace Edit

Specifická protein kináza, p-adrenoreceptor kináza, fosforyluje pouze tyto receptory a pouze v případě, že je s nimi spojen stimulant (Benovic et al., 1986). Ukázalo se, že patří do rodiny, která zahrnuje alespoň šest receptorových kináz spojených s G-proteiny. Tyto kinázy, které tvoří skupinu GRK (receptorů kináz vázaných na G-protein), fosforylují a tím regulují funkci mnoha receptorů této rodiny. Protože kinázy rodiny GRK působí pouze na aktivovaných receptorech spojených se stimulanty, poskytují homologní - ligand-specifickou desenzibilizaci. Struktura všech kináz rodiny GRK je podobná (Krupnick a Benovic, 1998; Pitcher a kol., 1998). Příkladem takových kináz může být kináza GRK1, dříve nazývaná rhodopsin kináza. Tento enzym reguluje funkci fotoreceptorového proteinu rhodopsinu. Kináza GRK1 se nachází převážně v tyčinkách a kuželech a například kináza GRK2 se nachází v široké škále buněk. Pro skutečnou lenost je kináza GRKI jedinou kinázou této rodiny, pro kterou je vytvořen substrát (rodopsin); pro zbytek kináz rodiny GRK nebyl detekován jasný vztah s jedním nebo jiným receptorem. P-adrenoreptické receptory aktivované stimulátory interagují s proteinem Gs, což způsobuje jeho rozklad na podjednotku a, a komplex Ru (Ch. 2). Ta zůstává fixována na buněčné membráně pomocí lipidového (geranyl-geranyl) zbytku a zároveň zřejmě podporuje vazbu p-adrenoreceptorů na membránu (GRK I kináza) s membránou nebo stabilizuje tuto vazbu. To zajišťuje fosforylaci p-adrenoreceptoru navázaného na stimulátor, který se vyskytuje v oblasti více serinových zbytků v blízkosti C-terminálního fragmentu (Obr. 6.6).

Doména spojující komplex Ru je také nalezena v kináze GRK3. Kinázy GRK4 a GRK6 obsahují zbytek kyseliny palmitové a kináza GRK5 obsahuje dvě hlavní domény vázající fosfolipidy (Krupnick a Benovic, 1998). GRK kinázy fosforylují mnoho dalších receptorů spojených s G-proteinem (včetně adrenoreceptorů a1A a a2A, receptorů thrombinu, receptorů angiotensinu) a některých dalších proteinů. Inhibitory GRK kinázy mohou snížit závažnost desenzibilizace a nadměrná exprese kináz rodiny GRK v kardiomyocytech snižuje jejich odpověď na p-adrenostimulanty (Koch et al., 1995). Je zajímavé, že pokles této reakce se často vyskytuje při srdečním selhání a existuje důkaz, že tito pacienti mají zvýšenou expresi kináz rodiny GRK v myokardu (Lingerer et al. 1993).

Pokud fosforylace receptoru spřaženého s G-proteinem proteinkinázou A přímo vede k desenzibilizaci, pak zjevně nestačí fosforylovat kinázy rodiny GRK samotnou. Předpokládá se, že by se měla objevit další reakce, při které se protein váže na fosforylovaný receptor a alosterickou modifikací blokuje jeho interakci s G-proteinem. Ve skutečnosti hovoříme o celé rodině proteinů působících podobným způsobem v mnoha receptorech (Krupnick a Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). V případě receptorů spřažených s G-proteinem se tento protein nazývá p-arestin (z anglické zástavy - zpoždění, zastavení) a v případě fotoreceptorových buněk je to prostě arestin. Fosforylace receptoru dramaticky urychluje jeho vazbu na zastavení. Tato vazba hraje klíčovou roli v regulaci buněčných odpovědí na aktivaci receptoru.

Navíc účinek na receptory stimulantů způsobuje rychlou (během několika minut) reverzibilní internalizaci receptorů a pomalejší (během několika hodin) snížení jejich počtu. Význam internalizace není zcela jasný. Existují důkazy o tom, že hraje roli v některých (Daaka et al., 1998), ale ne ve všech případech stimulace mitogenem aktivovaných protein kináz v reakci na aktivaci receptorů spojených s G-proteinem (Schramm a Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Z kvantitativního hlediska může být hodnota internalizace pro desenzibilizaci malá, zejména proto, že v mnoha buňkách ve stadiích mezi aktivací p-adrenoreceptoru a konečnými reakcemi efektorových proteinů dochází k významnému zvýšení signálu. Existují však důkazy, že internalizace může defosforylovat receptory a obnovit jejich citlivost na stimulanty. Snížení počtu receptorů způsobuje prodlouženou desenzibilizaci. Není pochyb o tom, že je zprostředkován několika mechanismy, včetně změny rychlosti receptorového obratu, transkripce jejich genů a stability jejich mRNA. Tyto procesy jsou komplexní a nejsou plně pochopeny (Collins et al., 1992).

Existují důkazy o internalizaci a snížení počtu a2-adrenoreceptorů, ačkoli jejich různé podskupiny mají velmi rozdílné procesy (Saunders a Limbird, 1999; Heck a Bylund, 1998). Navíc v řadě prací byla nalezena internalizace a fosforylace po aktivaci stimulátorem a a-adrenoreceptory (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).