Antagonisté angiotensinu-2

V lidském těle probíhá mnoho biochemických reakcí. V tomto procesu hrají důležitou roli hormony. Pomocí těchto chemických sloučenin přenáší mozek indikace do vnitřních orgánů.

Obecné informace

Zvýšení krevního tlaku je reakce těla na určité látky a proces jejich chemických přeměn může být změněn léky tak, aby tlak zůstal normální.

Je to angiotenzinový systém - cíl pro léky, které jsou navrženy tak, aby snižovaly tlak.

Funkční činnost

Pokud hladina AT2 zůstane po dlouhou dobu vysoká, pak:

• stěny nádob jsou zesílené a jejich vnitřní průměr se snižuje;
• srdce je nuceno ke kontrakci s větší silou, aby překonalo odpor zúžených cév (vede ke zvýšení velikosti srdce, vyčerpání svalových buněk, dystrofii, srdečnímu selhání);
• krevní oběh orgánů a tkání se zhoršuje v důsledku vazospazmu (ledviny, mozek, srdce, postižení vidění; buňky jsou vyčerpány a umírají, nahrazeny pojivovou tkání);
• citlivost na inzulín klesá.

Kategorie moderních léků pro léčbu hypertenze

Beta-blokátory snižují sílu a frekvenci kontrakcí srdce. Mají vedlejší účinky na část dýchacího ústrojí, a proto nejsou vhodné pro všechny pacienty.

Antagonisté vápníku blokují vápník, který vstupuje do vláken hladkého svalstva a uvolňuje je. Tyto léky také snižují tepovou frekvenci, i když mohou způsobit tachykardii.

Myotropní léky blokují vstup vápníku do buněk jiným způsobem. Tyto léky jsou předepsány pro počáteční stadia hypertenze.

Dusičnany obvykle způsobují prudký pokles tlaku, což pacienta zhoršuje. Prostředky předepsané pro infarkt myokardu a anginu pectoris.

Alfa-blokátory, ganglioblockery jsou silné antihypertenziva. Nejsou předepisovány pacientům s glaukomem, závažnými neurologickými a srdečními patologiemi.

Antispasmodika působí urychlením destrukce norepinefrinu. Léky nejsou vhodné pro osoby s žaludečním vředem nebo 12 vředy dvanáctníku a nedoporučují se pro gastritidu. V současné době se antispasmodika používají jen zřídka proti vysokému krevnímu tlaku.

Diuretika snižují tlak vylučováním vody a iontů sodíku močí. Ne všechny léky jsou účinné pro snížení krevního tlaku.

Osmotická činidla se nepoužívají při velmi vysokém tlaku, protože mohou v první fázi zvýšit. Odstraňují ionty sodíku a draslíku. To nepříznivě ovlivňuje fungování srdce.

Centrální alfa stimulanty jsou poměrně účinné, ale mají mnoho vedlejších účinků - slabost, ospalost, zhoršenou koordinaci pohybů.

ACE inhibitory jsou mírné a obecně dobře snášené pacienty.

Antagonisté angiotensinu II snižují systolický a diastolický krevní tlak. Prakticky neovlivňují práci srdce. Vedlejší účinky jsou mírné a vzácné.

Antagonisté receptoru angiotenzinu

Obecné informace

Blokátory receptorů - jedna z tříd léků k nápravě problémů s krevním tlakem u lidí. Jména léků v této kategorii končí "-artanem". Tyto léky mají mnoho pozitivních účinků:

• zlepšit prognózu pacientů s hypertenzí;
• chránit srdce, ledviny, mozek;
• mají minimální vedlejší účinky;
• není méně účinný než drogy jiných tříd;
• neovlivňují hladinu celkového cholesterolu v krvi, glukózu, triglyceridy, kyselinu močovou;
• neblokují jiné receptory hormonů a iontové kanály.

• antagonisty receptoru angiotensinu;
• sartany;
• blokátory receptoru angiotensinu II.

Mechanismus působení

Antagonisté angiotensinu II (AT2) se selektivně vážou na receptory AT1. Z tohoto důvodu:

• AT2 se nemůže připojit k AT1 receptorům, protože antagonista je již s nimi spojen (účinek AT2 na krevní tlak je snížen);
• AT2 vstupuje do spojení s AT2 receptory (procesy začínají, po kterých klesá krevní tlak);
• hladiny AT1 a AT2 v tkáni a vzestupu krve, které způsobují zvýšení hladiny angiotensinu (dochází k vazodilatačnímu účinku a zvýšení hladiny sodíku a vody v moči).

Klasifikace

Podle chemické struktury se rozlišují:

• bifenylové deriváty tetrazolu;
• non-bifenylové nettrazolové sloučeniny;
• neheterocyklické sloučeniny.

První skupina zahrnuje:

Třetí skupina zahrnuje valsartan.

Přípravy

Existuje mnoho léků, které jsou antagonisty receptorů angiotensinu. Liší se v účinných látkách a jejich dávkování.

Některé z nich jsou:

• Brozaar;
• Vazotenz;
• Bloktran.

• Valsakor;
• Valsartan;
• Valsartan;
• Zentiva;
• Walz;
• Valsaform;
• Tantordio;
• Tareg.

• Cardiomin Sanovell;
• Lozap;
• Cozaar;
• Vero Lazortan;
• Karzartan;
• Lorista;
• Draselný losartan;
• Lozarel;
• Losartan;
• Lozartan-Teva;
• Losartan MacLeodz;
• Losartan-Richter;
• Lotor;
• Losacor.

• Ibertan;
• Irsar;
• Irbesartan;
• Firmasta.

• Candezar;
• Candecor;
• Candesartan Cilexetil.

Existují informace, že pacienti, kterým byly předepsány sartany, užívají tyto látky dlouhodobě a stabilně, což není případ jiných léčiv. To je způsobeno nízkým výskytem vedlejších účinků a vysokou účinností léčiv.

Vlastnosti léčby

Antagonisté receptoru angiotensinu se obvykle užívají jednou denně v pilulkách. Tlak klesá rovnoměrně po asi 2 hodinách od užívání pilulky a zůstává normální po dobu 24 hodin.

Účinnost snižování tlaku je individuální. To lze vypočítat krevními testy. Terapeutický účinek se projevuje ve 2-4 týdnech léčby. Zvyšuje se o 6-8 týdnů léčby.

Účinnost snížení krevního tlaku u většiny léků závisí na dávkování. Drogy neporušují denní rytmus.

Během léčby se nedoporučuje užívat alkoholické nápoje, protože mění koncentraci léku v krvi. Pití alkoholu vede k tomu, že léčba nemá požadovanou účinnost.

Návykové

Mechanismus účinku blokátorů receptoru angiotensinu II je takový, že léky nesnižují tlak, pokud je v normálním rozmezí.

Klinická pozorování ukazují, že dlouhodobé užívání není návykové a vysazení léku nevyvolává ricochetové zvýšení krevního tlaku.

Výsledky pravidelné terapie

Blokátory receptoru angiotensinu II chrání vnitřní výstelku cév před destrukcí. Přípravky umožňují udržet optimální průměr lumenu cévy a vyhnout se nadměrnému zatížení nebo hladkému svalstvu. Zvýšení svaloviny levého atria se zastaví, návrat k normální velikosti je možný.

Vývoj funkční insuficience srdečního svalu je zpomalen nebo zcela zastaven. V tkáních nedochází k hromadění přebytečné tekutiny a udržuje se správná rovnováha elektrolytu.

Léky mají velký význam pro zachování tkáně ledvin, zabraňují rozvoji selhání ledvin. Cirkulace krve a ledvin se normalizuje a ztráta bílkovin v moči se snižuje nebo zastavuje.

Pravidelný příjem správně vybraných léků zvyšuje odolnost pacientů na fyzickou námahu a zvyšuje úroveň jejich celkové fyzické aktivity.

Další vlastnosti

Mechanismus účinku antagonistů receptoru angiotensinu umožňuje jejich použití nejen ke snížení tlaku, ale také k:

• regrese hypertrofie levé komory;
• zlepšení funkce ledvin u diabetické nefropatie;
• zlepšení srdečního selhání.

Existuje názor, že léky v této skupině mohou zvýšit riziko fatálního infarktu myokardu. Tato teorie ještě nemá vážné důkazy.

Další výsledky užívání blokátorů receptoru angiotensinu-II:

• zlepšená diastolická funkce;
• snížení hypertrofie srdeční komory v levé komoře;
• snížené vylučování proteinů v moči;
• snížení komorové arytmie;
• snížení inzulínové rezistence;
• zvýšený průtok krve ledvinami.

Kombinace s jinými léky

Léky ze skupiny Sartan jsou často kombinovány s diuretiky. Účinnost tak může být zvýšena z 56-70% na 80-85%. Thiazidová diuretika zvyšují a prodlužují účinek sartanů.

Indikace

Blokátory receptoru angiotensinu II jsou předepisovány pro onemocnění a symptomy:

• diabetická nefropatie;
• srdeční selhání;
• proteinurie / mikroalbuminurie;
• infarkt myokardu;
• hypertrofie levé srdeční komory;
• metabolický syndrom;
• fibrilace síní;
• intoleranci na inhibitory ACE.

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Antagonisté receptoru angiotensinu jsou přísně kontraindikováni pro těhotné a kojící ženy, stejně jako pro osoby s přecitlivělostí na léčivo. Léčiva se užívají s opatrností u žen ve fertilním věku, pokud existuje možnost neplánovaného těhotenství, protože nepříznivě ovlivňují vývoj plodu.

Nedoporučuje se užívat léky této kategorie pro těžké jaterní nebo renální selhání a pro obstrukci žlučových cest. Mechanismus účinku těchto léků může narušit funkci ledvin, pokud již došlo k jejich porušení.

Většina léků je kontraindikována u:

• těhotenství a krmení;
• hypotenze;
• dehydrataci;
• mladší 18 let;
• nesnášenlivost laktózy;
• syndrom zhoršené absorpce glukózy nebo galaktózy, galaktosémie.

Vedlejší účinky jsou srovnatelné s placebem. Někdy říkají:

• bolest hlavy;
• slabost;
• závratě;
• hořkost v ústech;
• bolesti svalů;
• ospalost nebo nespavost;
• astenie;
• alergické reakce;
• migrénu;
• nevolnost.

V 0,5-0,8% všech případů dochází k suchému kašli. Vedlejší účinky jsou obvykle mírné a nevyžadují přerušení léčby.

Individuální výběr léků by měl provádět odborník. Některé z nich jsou prodávány bez lékařského předpisu, ale jeho rady by měly být získány. Vlastní léky v regulaci krevního tlaku mohou být život ohrožující!

Přítomnost jiných diagnóz, kromě hypertenze, může změnit rozhodnutí lékaře při výběru léku, takže je důležité plně popsat stav Vašeho zdraví specialistovi.

Recenze pacientů

Převážná většina odběratelů léčiv z kategorie antagonistů receptorů angiotensinu začíná na doporučení lékaře. Léky jsou předepisovány při první schůzce s odborníkem nebo s neúčinností jiných léků. Lidé si všimnou pohodlí užívání jako plus - zpravidla je zapotřebí 1 tableta denně nebo její část. U některých lidí, kteří užívají léky, se zdá, že léky jsou příliš slabé, protože není náhlý pokles tlaku. Většina z nich tvrdí, že pilulky fungují nejlépe, které lékař individuálně vyzvedne.

Někteří pacienti zaznamenávají během léčby zvýšení srdeční frekvence. Jestliže to způsobí nepohodlí, pak jsou předepsány speciální přípravky, které normalizují počet mrtvic. Bolesti hlavy a další nežádoucí účinky jsou poměrně vzácné. Velký rozsah vám umožní vybrat si lék s minimálními nežádoucími účinky.

Léky, které obsahují diuretické složky, někdy dráždí pacienty s častým nutkáním na močení. Většina však konstatuje vysokou účinnost těchto léků.

Piju Lozap Plus už 2 roky. Čtvrtiny z jedné pilulky denně jsou pro mě dostačující. Tento lék mi předepsal třetí lékař, kterému jsem se dostal, a zbytek léků na mě sotva jednal. Jediné negativní - musíte pít pilulky sledovat puls, protože Lozap, on stal se stále více než 100 úderů za minutu.

Droga "Tevet-plus" předepsala babičce kvůli vysokému krevnímu tlaku. Je propuštěn na lékařský předpis, je přijatelný (méně než 1000 rublů). Lékař řekl, že účinek bude po 3 týdnech, ale tlak po několika dnech vzrostl. Babička je s lékem spokojená.

Léčím hypertenzi "Diovanom" po dobu 5 let. Tam byly vždy problémy s tlakem, a já se cítím skvěle s tímto lékem. Nevšimly se žádné vedlejší účinky. Jediné negativní je to, že se koupí trochu dražší, ale nebudu hledat jiné prostředky.

Vždy jsem měl vysoký krevní tlak, ale jakmile jsem se dostal do nemocnice kvůli němu. Terapeut předepíše "Teveten plus". Jeho cena mě nepříjemně překvapila, ale nijak mě to neovlivnilo. Během příjmu bolesti hlavy. Lékař lék zrušil a předepsal další. Řekl mi, že tyto fondy jsou vybírány individuálně. Neexistuje nikdo, kdo by vyhovoval všem. Neříkám, že je to špatný lék, ale žádám vás, abyste netolerovali vedlejší účinky - existuje mnoho dalších drog.

Byl jsem přidělen do "Atacandu". Z hlediska tlaku je životnost zcela upravena. Už žádné skoky na 180. Každý den piju dávku určenou lékařem a maximální hodnota tlaku byla 140 až 85. V poslední době mi nohy začaly bobtnat. Lékař řekl, že pokud to nebude fungovat, vezmeme pro mě další lék.

V současné době je účinnost sartanů v léčbě hypertenze nepochybná. Rozšířená skupina indikací pro jmenování antagonistů receptoru angiotensinu II, protože mají pozitivní vliv v mnoha oblastech a zlepšují prognózu pacientů.

Farmakologická skupina - antagonisté receptoru angiotensinu II (AT₁-podtyp)

Přípravky podskupin jsou vyloučeny. Povolit

Popis

Antagonisté receptoru angiotensinu II nebo blokátory AT₁-receptory - jedna z nových skupin antihypertenziv. Kombinuje léky, které modulují fungování systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) prostřednictvím interakce s receptory angiotensinu.

RAAS hraje důležitou roli v regulaci krevního tlaku, patogenezi arteriální hypertenze a chronického srdečního selhání (CHF), jakož i řady dalších onemocnění. Angiotensiny (z angio-vaskulárního a tenzního napětí) - peptidy vytvořené v těle z angiotensinogenu, což je glykoprotein (alfa₂-krevního plazmatu, syntetizovaného v játrech. Pod vlivem reninu (enzym vytvořený v juxtaglomerulárním aparátu ledvin) je polypeptid angiotensinogenu, který nemá tlakovou aktivitu, hydrolyzován za vzniku angiotensinu I, biologicky inaktivního dekapeptidu, který snadno podléhá dalším transformacím. Pod účinkem angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) vytvořeného v plicích se angiotensin I přemění na oktapeptid - angiotensin II, což je vysoce aktivní endogenní tlaková sloučenina.

Angiotensin II je hlavním efektorovým peptidem RAAS. Má silný vazokonstriktorový účinek, zvyšuje ohnisko, způsobuje rychlý nárůst krevního tlaku. Navíc stimuluje sekreci aldosteronu a ve vysokých koncentracích zvyšuje sekreci antidiuretického hormonu (zvýšená reabsorpce sodíku a vody, hypervolémie) a způsobuje aktivaci sympatiku. Všechny tyto účinky přispívají k rozvoji hypertenze.

Angiotensin II se rychle metabolizuje (poločas je 12 minut) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotensinu III a dále pod vlivem aminopeptidázy N-angiotensinu IV, který má biologickou aktivitu. Angiotensin III stimuluje produkci aldosteronu u nadledvinek, má pozitivní inotropní aktivitu. Předpokládá se, že angiotensin IV se podílí na regulaci hemostázy.

Je známo, že kromě systémového krevního oběhu RAAS, jehož aktivace vede ke krátkodobým účinkům (včetně vazokonstrikce, zvýšeného krevního tlaku, sekrece aldosteronu), existují lokální (tkáňové) RAAS v různých orgánech a tkáních, včetně v srdci, ledvinách, mozku, krevních cévách. Zvýšená aktivita tkáňového RAAS způsobuje dlouhodobé účinky angiotensinu II, které projevují strukturální a funkční změny v cílových orgánech a vedou k rozvoji takových patologických procesů, jako je hypertrofie myokardu, myofibróza, aterosklerotická vaskulární léze, poškození ledvin, atd.

V současné době bylo prokázáno, že u lidí jsou kromě ACE-dependentní cesty konvertování angiotensinu I na angiotensin II alternativní způsoby - za účasti chymas, katepsinu G, toninu a dalších serinových proteáz. Chymasy nebo proteázy podobné chymotrypsinu jsou glykoproteiny s molekulovou hmotností přibližně 30 000. Chymasy mají vysokou specificitu vzhledem k angiotensinu I. V různých orgánech a tkáních dominují buď ACE-dependentní nebo alternativní způsoby tvorby angiotensinu II. V lidské tkáni myokardu byla tedy detekována srdeční serinová proteáza, její DNA a mRNA. Současně je největší množství tohoto enzymu obsaženo v myokardu levé komory, kde dráha chymázy představuje více než 80%. Tvorba angiotensinu II závislá na chiaminu převažuje v intersticiu myokardu, adventitii a vaskulárním médiu, zatímco ACE-dependentní - v krevní plazmě.

Angiotensin II může být také vytvořen přímo z angiotensinogenu reakcemi katalyzovanými aktivátorem tkáně plasminogenu, toninem, katepsinem G atd.

Předpokládá se, že aktivace alternativních cest pro tvorbu angiotensinu II hraje velkou roli v procesech kardiovaskulární remodelace.

Fyziologické účinky angiotensinu II, stejně jako jiné biologicky aktivní angiotensiny, jsou realizovány na buněčné úrovni prostřednictvím specifických receptorů angiotensinu.

Dosud byla zjištěna existence několika subtypů receptorů angiotensinu: AT₁, AT₂, AT₃ a AT₄ a další

U lidí byly identifikovány dva subtypy receptorů angiotensinu II vázaných na membránu, vázaných na G-protein a subtypy AT, které byly nejvíce studovány.₁ a AT₂.

AT₁-receptory jsou lokalizovány v různých orgánech a tkáních, zejména v hladkých svalech krevních cév, srdci, játrech, kůře nadledvin, ledvinách, plicích, v některých oblastech mozku.

Většina fyziologických účinků angiotensinu II, včetně nežádoucích účinků, je zprostředkována protilátkami.₁-receptory:

- arteriální vazokonstrikce, včetně vazokonstrikci renálních glomerulárních arteriol (zejména těch, které jsou v odchodu), zvýšení hydraulického tlaku v glomerulech ledvin,

- zvýšená reabsorpce sodíku v proximálních renálních tubulech,

- sekrece aldosteronu kůrou nadledvin,

- sekrece vazopresinu, endothelinu-1,

- zvýšené uvolňování norepinefrin ze sympatických nervových zakončení, aktivace sympatiku-adrenálního systému,

- proliferace buněk hladkého svalstva cév, hyperplazie intimy, hypertrofie kardiomyocytů, stimulace procesů vaskulární a remodelace srdce.

U hypertenze na pozadí nadměrné aktivace RAAS, zprostředkované AT₁-receptory, účinky angiotensinu II přímo nebo nepřímo přispívají ke zvýšení krevního tlaku. Stimulace těchto receptorů je navíc doprovázena škodlivým účinkem angiotensinu II na kardiovaskulární systém, včetně rozvoje hypertrofie myokardu, zesílení arteriální stěny atd.

Účinky angiotensinu II zprostředkované protilátkami₂-receptory byly objeveny pouze v posledních letech.

Velké množství AT₂-receptory nalezené v tkáních plodu (včetně mozku). V postnatálním období je množství AT₂-receptory v lidských tkáních. Experimentální studie, zejména u myší, u kterých byl narušen gen kódující AT₂-Receptory naznačují jejich účast na procesech růstu a zrání, včetně proliferace a diferenciace buněk, vývoje embryonálních tkání a tvorby průzkumného chování.

AT₂-receptory se nacházejí v srdci, krevních cévách, nadledvinách, ledvinách, některých oblastech mozku, reprodukčních orgánech, včetně t v děloze, atrezirovanny folikuly vaječníků, stejně jako v kožních ranách. Ukazuje se, že počet AT₂-receptory se mohou zvyšovat s poškozením tkáně (včetně krevních cév), infarktu myokardu, srdečního selhání. Předpokládá se, že tyto receptory mohou být zapojeny do procesů regenerace tkání a programované buněčné smrti (apoptózy).

Nedávné studie ukázaly, že kardiovaskulární účinky angiotensinu II zprostředkované AT₂-receptory, opačný účinek způsobený excitací at₁-receptory a jsou relativně mírné. AT stimulace₂-receptory doprovází vazodilatace, inhibice buněčného růstu, včetně potlačení buněčné proliferace (endoteliální a hladké svalové buňky cévní stěny, fibroblastů atd.), inhibice hypertrofie kardiomyocytů.

Fyziologická úloha receptorů angiotensinu II druhého typu (AT₂) u lidí a jejich vztah s kardiovaskulární homeostázou není v současné době plně pochopen.

Byly syntetizovány vysoce selektivní antagonisté AT₂-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), které se používají v experimentálních studiích RAAS.

Jiné receptory angiotensinu a jejich úloha u lidí a zvířat jsou špatně pochopeny.

AT subtypy byly izolovány z krysí mesangiové buněčné kultury₁-receptory - AT_1a a AT_1b, různé afinity k peptidovým agonistům angiotensinu II (u lidí nebyly tyto subtypy nalezeny). AT se izoloval z placenty krysy._1s-subtyp receptoru, jehož fyziologická role ještě není jasná.

AT₃-receptory s afinitou pro angiotensin II se nacházejí na membránách neuronů, jejich funkce není známa. AT₄-receptory na endotelových buňkách. V interakci s těmito receptory angiotensin IV stimuluje uvolňování inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 z endotelu. AT₄-receptory byly také nalezeny na neuronálních membránách, vč. v hypotalamu, pravděpodobně v mozku, zprostředkovávají kognitivní funkce. Tropic to AT₄-Kromě angiotensinu IV má angiotensin III také receptory.

Dlouhodobé studie RAAS odhalily nejen důležitost tohoto systému v regulaci homeostázy, ve vývoji kardiovaskulárních patologií a vlivu na funkce cílových orgánů, mezi nimiž jsou nejdůležitější srdce, krevní cévy, ledviny a mozek, ale také tvorba léčiv, úmyslně jednat podle jednotlivých vazeb RAAS.

Vědeckým základem pro tvorbu léků působících blokováním receptorů angiotensinu byla studie inhibitorů angiotensinu II. Experimentální studie ukazují, že antagonisty angiotensinu II, které jsou schopny blokovat jeho tvorbu nebo působení a tím snižovat aktivitu RAAS, jsou inhibitory tvorby angiotensinogenu, inhibitory syntézy reninu, inhibitory tvorby ACE nebo inhibitory aktivity, protilátky, antagonisty receptoru angiotensinu, včetně syntetických nepeptidových sloučenin, specifických blokujících protilátek₁-receptory atd.

Prvním blokátorem receptorů angiotensinu II, zavedeným do terapeutické praxe v roce 1971, byl saralazin, peptidová sloučenina podobná struktuře angiotensinu II. Saralazin blokoval tlakový účinek angiotensinu II a snížil tón periferních cév, snížil plazmatický aldosteron, snížil krevní tlak. Nicméně, v polovině 70. let. Zkušenosti s saralazinou ukázaly, že má vlastnosti parciálního agonisty a v některých případech poskytuje špatně předvídatelný účinek (ve formě nadměrné hypotenze nebo hypertenze). Současně se projevil dobrý hypotenzní účinek v podmínkách spojených s vysokou hladinou reninu, zatímco na pozadí nízké hladiny angiotensinu II nebo rychlou injekcí se zvýšil krevní tlak. Vzhledem k přítomnosti agonistických vlastností, jakož i vzhledem ke složitosti syntézy a potřebě parenterálního podávání, nebyl Saralazin aplikován v široké praktické aplikaci.

Na počátku 90. let byl syntetizován první nepeptidový selektivní antagonista AT.₁-účinný, pokud se užívá perorálně - losartan, který se prakticky používá jako antihypertenzivum.

V současné době se používá několik syntetických nepeptidových selektivních protilátek nebo se podrobují klinickým zkouškám ve světové lékařské praxi.₁-blokátory - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan dosud nejsou registrovány v Rusku).

Existuje několik klasifikací antagonistů receptoru angiotensinu II: chemickou strukturou, farmakokinetickými rysy, mechanismem vazby receptoru atd.

Podle chemické struktury nepeptidových blokátorů AT₁-receptory lze rozdělit do 3 hlavních skupin: t

- bifenyl tetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenylové nettrazolovové sloučeniny - telmisartan;

- Ne-bifenylové nettrazolové sloučeniny - eprosartan.

Podle přítomnosti farmakologické aktivity, AT blokátory₁-Receptory jsou rozděleny do aktivních dávkových forem a proléčiv. Valsartan, irbesartan, telmisartan, samotný eprosartan mají tedy farmakologický účinek, zatímco kandesartan cilexetil je aktivní pouze po metabolických transformacích v játrech.

Navíc, AT₁-blokátory se liší v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti aktivních metabolitů. Aktivní metabolity jsou dostupné v losartanu a tazosartanu. Například aktivní metabolit losartanu - EXP-3174 má silnější a dlouhodobější účinek než losartan (farmakologickou aktivitou, EXP-3174 překračuje losartan 10–40krát).

Podle receptorového vazebného mechanismu, AT blokátorů₁-receptory (stejně jako jejich aktivní metabolity) jsou rozděleny na kompetitivní a nekompetitivní antagonisty angiotensinu II. Losartan a eprosartan jsou tedy reverzibilně vázány na AT.₁-receptory a jsou kompetitivními antagonisty (tj. za určitých podmínek, například se zvýšenými hladinami angiotensinu II v reakci na snížení BCC, mohou být vytěsněny z vazebných míst), zatímco valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a aktivní metabolit losartanu EXP −3174 působí jako nekompetitivní antagonisté a nevratně se váže na receptory.

Farmakologický účinek této skupiny léčiv je způsoben eliminací kardiovaskulárních účinků angiotensinu II, vč. vazopressorny.

Má se za to, že antihypertenzní účinek a další farmakologické účinky antagonistů receptoru angiotensinu II jsou realizovány několika způsoby (jeden přímý a několik zprostředkovaných).

Hlavní mechanismus účinku léků této skupiny je spojen s blokádou AT₁-receptory. Všechny jsou vysoce selektivními antagonisty AT₁-receptory. Ukázalo se, že jejich afinita k AT₁- převyšuje AT₂-tisícekrát na receptory: u losartanu a eprosartanu více než 1 000krát, telmisartanu - více než 3 000, irbesartanu - 8,5 tisíce, aktivního metabolitu losartanu EXP - 3174 a candesartanu - 12 000, olmesartanu - 12, 5 tisíc, valsartan - 20 tisíckrát.

AT blokáda₁-Tyto receptory zabraňují rozvoji účinků angiotensinu II zprostředkovaných těmito receptory, což zabraňuje nežádoucímu účinku angiotensinu II na vaskulární tonus a je doprovázeno snížením zvýšeného krevního tlaku. Dlouhodobé užívání těchto léků vede k oslabení proliferativních účinků angiotensinu II ve vztahu k buňkám vaskulárního hladkého svalstva, mezangiálním buňkám, fibroblastům, snížení hypertrofie kardiomyocytů atd.

Je známo, že AT₁-receptory juxtaglomerulárního aparátu ledvin se podílejí na regulaci uvolňování reninu (podle principu negativní zpětné vazby). AT blokáda₁-receptor způsobuje kompenzační zvýšení aktivity reninu, zvýšenou produkci angiotensinu I, angiotensinu II, atd.

V podmínkách vysokého obsahu angiotensinu II na pozadí blokády AT₁-Receptory vykazují ochranné vlastnosti tohoto peptidu, realizované stimulací AT₂-receptory a exprimované ve vazodilataci, zpomalení proliferačních procesů atd.

Kromě toho se na pozadí zvýšené hladiny angiotensinů I a II tvoří angiotensin (1–7). Angiotensin (1-7) vzniká z angiotensinu I působením neutrální endopeptidázy a angiotensinu II působením prolyl endopeptidázy a je dalším efektorovým peptidem RAAS, který má vazodilatační a natriuretický účinek. Účinky angiotensinu (1–7) jsou zprostředkovány tzv. Neidentifikovanými AT_x receptory.

Nedávné studie endoteliální dysfunkce u arteriální hypertenze naznačují, že kardiovaskulární účinky blokátorů receptorů angiotensinu mohou být také spojeny s modulací endotelu a účinky na produkci oxidu dusnatého (NO). Získaná experimentální data a výsledky jednotlivých klinických studií jsou spíše protichůdné. Možná na pozadí blokády AT₁-Receptory receptorů zvyšují endothelium-dependentní syntézu a uvolňování oxidu dusnatého, což přispívá k vazodilataci, snižuje agregaci krevních destiček a snižuje buněčnou proliferaci.

Specifická blokáda AT₁-Receptor umožňuje poskytovat výrazný antihypertenzní a organoprotektivní účinek. Proti blokádě AT₁-receptory jsou inhibovány nepříznivými účinky angiotensinu II (a angiotensinu III, který má afinitu k receptorům angiotensinu II) na kardiovaskulárním systému a pravděpodobně se projevuje jeho ochranný účinek (stimulací AT₂-a také rozvíjí účinek angiotensinu (1-7) stimulací AT_x-receptory. Všechny tyto účinky přispívají k vazodilataci a oslabení proliferačního účinku angiotensinu II ve vztahu k vaskulárním a srdečním buňkám.

AT antagonisté₁-receptory mohou proniknout do hematoencefalické bariéry a inhibovat aktivitu mediátorových procesů v sympatickém nervovém systému. Blokování presynaptické AT₁-receptory sympatických neuronů v centrálním nervovém systému, inhibují uvolňování norepinefrinu a snižují stimulaci adrenergních receptorů vaskulárního hladkého svalstva, což vede k vazodilataci. Experimentální studie ukazují, že tento další mechanismus vazodilatačního účinku je charakterističtější pro eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu a dalších na sympatický nervový systém (který se projevil při dávkách převyšujících terapeutické dávky) jsou velmi protichůdné.

Všechny blokátory AT receptorů₁ působí postupně, antihypertenzní účinek se vyvíjí hladce, během několika hodin po jednorázové dávce a trvá až 24 hodin, při pravidelném užívání se obvykle dosahuje výrazného terapeutického účinku ve 2-4 týdnech (do 6 týdnů) léčby.

Vlastnosti farmakokinetiky této skupiny léčiv činí jejich použití vhodnými pro pacienty. Tyto léky lze užívat bez ohledu na jídlo. Jedna dávka je dostatečná k zajištění dobrého antihypertenzního účinku během dne. Jsou stejně účinné u pacientů různého pohlaví a věku, včetně pacientů starších 65 let.

Klinické studie ukazují, že všechny blokátory angiotenzinových receptorů mají vysoký antihypertenzní a výrazný orgánově ochranný účinek, dobrou snášenlivost. To umožňuje jejich použití spolu s dalšími antihypertenzivy pro léčbu pacientů s kardiovaskulární patologií.

Hlavní indikací pro klinické použití blokátorů receptoru angiotensinu II je léčba hypertenze různé závažnosti. Monoterapie je možná (s mírnou arteriální hypertenzí) nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy (s mírnými a těžkými formami).

V současné době se podle doporučení WHO / MOG (Mezinárodní společnost pro hypertenzi) dává přednost kombinační terapii. Nejvíce racionální pro antagonisty receptoru angiotensinu II je jejich kombinace s thiazidovými diuretiky. Přidání diuretika v nízkých dávkách (například 12,5 mg hydrochlorothiazidu) zlepšuje účinnost léčby, což potvrzují výsledky randomizovaných multicentrických studií. Vytvořil přípravky, které obsahují kombinaci - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazid), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorothiazid) Koaprovel (přípravku Irbesartan + hydrochlorothiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorothiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazid), atd..

Řada multicentrických studií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, atd.) Prokázala účinnost použití některých antagonistů AT.₁-receptory pro CHF. Výsledky těchto studií jsou nejednoznačné, ale obecně ukazují vysokou účinnost a lepší toleranci (ve srovnání s inhibitory ACE).

Výsledky experimentálních a klinických studií ukazují, že blokátory receptoru AT₁-subtypy nejenže zabraňují procesům kardiovaskulární remodelace, ale také způsobují reverzní vývoj hypertrofie levé komory (LVH). Zejména bylo prokázáno, že u dlouhodobé léčby losartanem pacienti vykazovali tendenci ke snížení velikosti levé komory v systole a diastole, což je zvýšení kontraktility myokardu. Regrese LVH byla pozorována při dlouhodobém užívání valsartanu a eprosartanu u pacientů s arteriální hypertenzí. Některé blokátory receptoru AT podtypu₁ Byla zjištěna schopnost zlepšit funkci ledvin, vč. s diabetickou nefropatií, stejně jako indikátory centrální hemodynamiky v CHF. Klinické pozorování týkající se účinku těchto činidel na cílové orgány je zatím málo, ale výzkum v této oblasti aktivně pokračuje.

Kontraindikace pro použití blokátorů angiotensinu AT₁-receptory jsou individuální přecitlivělost, těhotenství, kojení.

Data získaná při pokusech na zvířatech ukazují, že látky, které mají přímý vliv na RAAS, mohou způsobit poškození plodu, úmrtí plodu a novorozence. Zvláště nebezpečný je vliv na plod v II. A III. Trimestru těhotenství, protože možný vývoj hypotenze, hypoplazie lebky, anurie, selhání ledvin a smrti plodu. Přímé indikace vývoje takových defektů při užívání AT blokátorů₁-Receptory nejsou přítomny, nicméně finanční prostředky této skupiny by neměly být během těhotenství používány, a pokud je během léčby zjištěno těhotenství, měly by být vysazeny.

Neexistují informace o schopnosti blokátorů AT₁-receptory vstupují do mateřského mléka žen. V pokusech na zvířatech však bylo zjištěno, že pronikají do mléka kojících potkanů ​​(v mléce potkanů ​​jsou zjištěny významné koncentrace nejen samotných látek, ale také jejich aktivních metabolitů). V tomto ohledu, AT blokátory₁-receptory nejsou používány u kojících žen, a pokud je to nutné, léčba matky přestane kojit.

Tyto léky byste se měli zdržet v pediatrické praxi, protože bezpečnost a účinnost jejich použití u dětí nebyla stanovena.

Pro terapii antagonisty AT₁ Receptory angiotensinu mají řadu omezení. U pacientů se sníženou BCC a / nebo hyponatremií (s diuretickou léčbou, omezením příjmu soli s dietou, průjmem, zvracením), stejně jako u pacientů na hemodialýze, je nutná zvýšená opatrnost, protože u pacientů se sníženou BCC a / nebo hyponatremií je nutná opatrnost. možného rozvoje symptomatické hypotenze. Vyhodnocení poměru rizika a přínosu je nezbytné u pacientů s renovaskulární hypertenzí způsobenou bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální artérie jedné ledviny, protože nadměrná inhibice RAAS v těchto případech zvyšuje riziko těžké hypotenze a selhání ledvin. Při aortální nebo mitrální stenóze, obstrukční hypertrofické kardiomyopatii je nutná opatrnost. Na pozadí zhoršené funkce ledvin je nutné sledovat hladiny draslíku a kreatininu v séru. Nedoporučuje se u pacientů s primárním hyperaldosteronismem, protože v tomto případě jsou léky potlačující RAAS neúčinné. O použití u pacientů se závažným onemocněním jater (např. Při cirhóze) nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Vedlejší účinky užívání antagonistů receptoru angiotensinu II, které byly doposud hlášeny, jsou obvykle špatně vyjádřeny, přechodné povahy a zřídka představují důvody pro ukončení léčby. Kumulativní incidence nežádoucích účinků je srovnatelná s placebem, což potvrzují výsledky placebem kontrolovaných studií. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, celková slabost atd. Antagonisté receptoru angiotenzinu neovlivňují přímo metabolismus bradykininu, látky P, jiných peptidů, a proto nezpůsobují suchý kašel, často se vyskytující při léčbě ACE inhibitorů.

Při užívání léků této skupiny není žádný účinek hypotenze první dávky, která se vyskytuje při užívání ACE inhibitorů, a náhlé zrušení není doprovázeno rozvojem rebound hypertenze.

Výsledky multicentrických placebem kontrolovaných studií ukazují vysokou účinnost a dobrou snášenlivost antagonistů AT.₁-receptory angiotensinu II. Přestože je jejich použití omezeno nedostatkem údajů o dlouhodobých účincích aplikace. Podle odborníků WHO / MOG se doporučuje jejich použití při léčbě arteriální hypertenze v případě nesnášenlivosti ACE inhibitorů, zejména pokud je indikován kašel v anamnéze způsobený ACE inhibitory.

V současné době probíhají četné klinické studie včetně a multicentrická, věnovaná studii účinnosti a bezpečnosti použití antagonistů receptoru angiotensinu II, jejich účinků na mortalitu, trvání a kvalitu života pacientů a ve srovnání s antihypertenzivy a dalšími léky v léčbě hypertenze, chronického srdečního selhání, aterosklerózy atd.

Antagonisté receptoru angiotensinu II. Způsoby vzdělávání a receptory. Hlavní efekty. Indikace, kontraindikace a vedlejší účinky. Seznam léků.

V roce 1998 to bylo 100 let od objevení reninu švédským fyziologem R. Tigerstedtem. Téměř o 50 let později, v roce 1934, Goldblatt a spoluautoři poprvé ukázali klíčovou úlohu tohoto hormonu při regulaci hladiny krevního tlaku na modelu hypertenze závislého na reninu. Syntéza angiotensinu II od Brown-Menendeze (1939) a Page (1940) byla dalším krokem k posouzení fyziologické role nového systému renin-angiotensin. Vývoj prvních inhibitorů systému renin-angiotensin v 70. letech (teplotida, saralazina, pak kaptopril, enalapril atd.) Poprvé umožnil ovlivnit funkce tohoto systému. Další událostí bylo vytvoření sloučenin, které selektivně blokují receptory angiotensinu II. Jejich selektivní blokáda je zásadně novým přístupem k eliminaci negativních účinků aktivace systému renin-angiotensin. Vytvoření těchto léků otevřelo nové perspektivy v léčbě hypertenze, srdečního selhání a diabetické nefropatie.

Způsoby tvorby angiotensinu II

V souladu s klasickými koncepty se hlavní efektorový hormon systému renin-angiotensin, angiotensin II, vytváří v systémové cirkulaci v důsledku kaskády biochemických reakcí. V roce 1954, L. Skeggs a skupina Cleveland specialistů shledali, že angiotensin je představován v cirkulující krvi ve dvou formách: ve formě dekapeptide a octapeptide, později známý jako angiotensin I a angiotensin II.

Angiotensin I vzniká jako výsledek jeho štěpení z angiotensinogenu produkovaného jaterními buňkami. Reakce se provádí působením reninu. V budoucnosti je tento neaktivní dekaptid vystaven působení ACE a v procesu chemické přeměny se stává aktivním oktapeptidovým angiotensinem II, který je silným vazokonstriktorovým faktorem.

Kromě angiotensinu II jsou fyziologické účinky systému renin-angiotensin prováděny několika dalšími biologicky aktivními látkami. Nejdůležitější z nich je angiotensin (1-7), který vzniká hlavně z angiotensinu I a také (v menší míře) z angiotensinu II. Heptapeptid (1-7) má vazodilatační a antiproliferativní účinek. Na sekreci aldosteronu nemá na rozdíl od angiotensinu II žádný účinek.

Pod vlivem proteáz z angiotensinu II vzniká několik dalších aktivních metabolitů - angiotensin III nebo angiotensin (2-8) a angiotensin IV nebo angiotensin (3-8). S procesy spojenými s angiotensinem III, které přispívají ke zvýšení krevního tlaku, stimulaci receptorů angiotensinu a tvorbě aldosteronu.

Studie posledních dvou desetiletí ukázaly, že angiotensin II vzniká nejen v systémovém oběhu, ale také v různých tkáních, kde jsou nalezeny všechny složky systému renin - angiotensin (angiotensinogen, renin, ACE, receptory angiotensinu) a je také detekována exprese reninu a angiotensinu II.. Význam tkáňového systému je dán jeho vedoucí úlohou v patogenetických mechanismech vzniku onemocnění kardiovaskulárního systému na úrovni orgánů.

V souladu s konceptem dvousložkového systému renin-angiotensin je systémová vazba přiřazena vedoucí úloha v krátkodobých fyziologických účincích. Tkáňová jednotka systému renin-angiotensin poskytuje dlouhodobý účinek na funkci a strukturu orgánů. Vazokonstrikce a uvolnění aldosteronu v reakci na stimulaci angiotensinem jsou okamžité reakce, které se objevují během několika vteřin v souladu s jejich fyziologickou úlohou, kterou je podpora krevního oběhu po ztrátě krve, dehydrataci nebo ortostatických změnách. Jiné účinky - hypertrofie myokardu, srdeční selhání - vyvíjejí se po dlouhou dobu. Pro patogenezi chronických onemocnění kardiovaskulárního systému jsou pomalejší reakce na úrovni tkáně důležitější než rychlé reakce systémového spojení systému renin-angiotensin.

Kromě ACE-dependentní konverze angiotensinu I na angiotensin II byly stanoveny alternativní způsoby jeho tvorby. Bylo zjištěno, že akumulace angiotensinu II pokračuje i přes téměř úplnou blokádu ACE s inhibitorem enalaprilu. Později bylo zjištěno, že na úrovni tkáňové jednotky systému renin-angiotensin dochází k tvorbě angiotensinu II bez účasti ACE. Konverze angiotensinu I na angiotensin II se provádí za účasti dalších enzymů - toninu, chymázy a katepsinu. Tyto specifické proteinázy mohou nejen převádět angiotensin I na angiotensin II, ale také štěpit angiotensin II přímo z angiotensinogenu bez postižení reninu. V orgánech a tkáních je hlavní místo zaujato cestou tvorby angiotensinu II nezávisle na ACE. Takže v lidském myokardu se asi 80% tvoří bez účasti ACE.

V ledvinách je obsah angiotensinu II dvakrát vyšší než obsah jeho substrátu angiotensinu I, což svědčí o prevalenci alternativní tvorby angiotensinu II přímo ve tkáních orgánu.

Receptory angiotensinu II

Hlavní účinky angiotensinu II jsou jeho interakcí se specifickými buněčnými receptory. V současné době bylo identifikováno několik typů a subtypů receptorů angiotensinu: AT1, AT2, AT3 a AT4. U lidí se nacházejí pouze receptory AT1, - a AT2. První typ receptorů je rozdělen do dvou subtypů - AT1A a AT1B. Předtím se věřilo, že subtypy AT1A a AT2B existují pouze u zvířat, ale v současné době byly identifikovány u lidí. Funkce těchto izoforem nejsou zcela jasné. Receptory AT1A převažují ve vaskulárních buňkách hladkého svalstva, srdci, plicích, vaječnících a hypotalamu. Převaha AT1A receptorů ve vaskulárním hladkém svalstvu ukazuje jejich úlohu v vasokonstrikčních procesech. Vzhledem k tomu, že receptory AT1B převažují v nadledvinách, děloze, předním laloku hypofýzy, lze předpokládat, že se účastní procesů hormonální regulace. Přítomnost AT1C je podtyp receptoru pro hlodavce, ale jejich přesné umístění nebylo stanoveno.

Je známo, že všechny kardiovaskulární i mimokardiální účinky angiotensinu II jsou primárně zprostředkovány receptory AT1.

Oni jsou nalezeni v tkáních srdce, játrech, mozku, ledvinách, nadledvinách, děloze, endotelových a hladkých svalových buňkách, fibroblastech, makrofágech, periferních sympatických nervech, v systému srdečního vedení.

O AT2 receptorech jsou známy významně méně než u receptorů typu AT1. Receptor AT2 byl poprvé klonován v roce 1993, jeho lokalizace na chromozomu X byla stanovena. V dospělém organismu jsou AT2 receptory zastoupeny ve vysokých koncentracích v nadledvině, v děloze a vaječnících a nacházejí se také ve vaskulárním endotelu, srdci a různých oblastech mozku. Receptory AT2 jsou v embryonálních tkáních mnohem širší než u dospělých a v nich převažují. Krátce po narození je receptor AT2 "vypnut" a aktivován za určitých patologických stavů, jako je ischémie myokardu, srdeční selhání a poškození cév. Skutečnost, že receptory AT2 jsou nejčastěji zastoupeny v tkáních plodu a jejich koncentrace v prvních týdnech po narození prudce klesá, naznačuje jejich úlohu v procesech spojených s růstem, diferenciací a vývojem buněk.

Předpokládá se, že AT2 receptory zprostředkovávají apoptózu - programovanou buněčnou smrt, která je přirozeným důsledkem procesů její diferenciace a vývoje. Díky tomu má stimulace AT2 receptorů antiproliferativní účinek.

AT2 receptory jsou považovány za fyziologické protiváhy k AT1 receptorům. Je zřejmé, že regulují nadměrný růst zprostředkovaný receptory AT1 nebo jinými růstovými faktory a také vyvažují vazokonstrikční účinek stimulace receptorů AT1.

Předpokládá se, že hlavním mechanismem vazodilatace během stimulace AT2 receptorů je tvorba oxidu dusnatého (NO), vaskulárního endotelu.

Účinky angiotensinu II

Srdce

Účinek angiotensinu II na srdce se provádí jak přímo, tak nepřímo - zvýšením sympatické aktivity a koncentrací aldosteronu v krvi, zvýšením afterloadu v důsledku vazokonstrikce. Přímý účinek angiotensinu II na srdce spočívá v inotropním účinku, stejně jako ve zvýšení růstu kardiomyocytů a fibroblastů, což přispívá k hypertrofii myokardu.

Angiotensin II se podílí na progresi srdečního selhání, což způsobuje takové nežádoucí účinky, jako je zvýšení pre-a afterloadu na myokardu v důsledku veno-konstrikce a zúžení arteriol, následované zvýšením venózního návratu krve do srdce a zvýšením systémové vaskulární rezistence; retence tekutin závislá na aldosteronu v těle, vedoucí ke zvýšení cirkulujícího objemu krve; aktivace sympatiku-adrenálního systému a stimulace procesů proliferace a fibroelastózy v myokardu.

Plavidla

Interakce s AT, vaskulárními receptory, angiotensin II má vazokonstrikční účinek, což vede ke zvýšení krevního tlaku.

K nárůstu OPSS přispívá také hypertrofie a hyperplazie buněk hladkého svalstva, hyperprodukce kolagenu cévní stěnou, stimulace syntézy endothelinu a také inaktivace vaskulární relaxace způsobené NO.

Vazokonstriktorové účinky angiotensinu II se liší v různých částech cévního lůžka. Nejvýraznější vazokonstrikce v důsledku jejího účinku na protilátky, receptory je pozorována v cévách peritoneu, ledvin a kůže. Méně významný vazokonstrikční účinek se projevuje v cévách mozku, plic, srdce a kosterních svalů.

Ledviny

Renální účinky angiotensinu II hrají významnou roli v regulaci hladin krevního tlaku. Aktivace AT1 receptoru ledvin přispívá k retenci sodíku a následně i tekutiny v těle. Tento proces je realizován zvýšením syntézy aldosteronu a přímým působením angiotensinu II na proximální část sestupného tubulu nefronu.

Renální cévy, zejména eferentní arterioly, jsou extrémně citlivé na angiotensin II. Zvýšením rezistence aferentních renálních cév způsobuje angiotensin II snížení renálního plazmatického průtoku a snížení glomerulární filtrační rychlosti a zúžení eferentních arteriol přispívá ke zvýšení glomerulárního tlaku a vzniku proteinurie.

Lokální tvorba angiotensinu II má rozhodující vliv na regulaci renálních funkcí. Přímo ovlivňuje renální tubuly, zvyšuje reabsorpci Na +, přispívá k redukci mezangiálních buněk, což snižuje celkovou povrchovou plochu glomerulů.

Nervový systém

Účinky vlivu angiotensinu II na centrální nervový systém se projevují centrálními a periferními reakcemi. Účinek angiotensinu na centrální struktury způsobuje zvýšení krevního tlaku, stimuluje uvolňování vazopresinu a adrenokortikotropního hormonu. Aktivace receptorů angiotensinu v periferním nervovém systému vede ke zvýšenému přenosu sympatiku a inhibici zpětného vychytávání norepinefrinu v nervových zakončeních.

Dalšími životně důležitými účinky angiotensinu II jsou stimulace syntézy a uvolňování aldosteronu v glomerulární zóně nadledvinek, účast na procesech zánětu, aterogeneze a regenerace. Všechny tyto reakce hrají důležitou roli v patogenezi onemocnění kardiovaskulárního systému.

Léky blokující receptor angiotensinu II

Pokusy o dosažení blokády systému renin-angiotensin na úrovni receptoru byly provedeny po dlouhou dobu. V roce 1972 byl syntetizován peptidový antagonista angiotensinu II Saralazin, ale neprokázal terapeutické použití v důsledku krátkého poločasu rozpadu, částečné agonistické aktivity a potřeby intravenózního podání. Základem pro vytvoření prvního nepeptidového blokátoru angiotensinového receptoru byla studie japonských vědců, kteří v roce 1982 získali údaje o schopnosti imidazolových derivátů blokovat receptory AT1. V roce 1988 skupina výzkumníků vedená R. Timmermansem syntetizovala nepeptidového antagonisty losartanu angiotensinu II, který se stal prototypem nové skupiny antihypertenziv. Používá se na klinice od roku 1994

Později byla syntetizována řada blokátorů AT1-receptorů, ale klinické použití bylo zjištěno pouze u několika léčiv. Liší se biologickou dostupností, úrovní absorpce, distribucí ve tkáních, rychlostí vylučování, přítomností nebo nepřítomností aktivních metabolitů.

Hlavní účinky blokátorů receptoru AT1

Účinky antagonistů angiotensinu II jsou dány jejich schopností vázat se na specifické receptory těchto receptorů. Tyto léky, které mají vysokou specificitu a zabraňují působení angiotensinu II na úrovni tkání, poskytují úplnější blokádu systému renin-angiotensin ve srovnání s inhibitory ACE. Výhodou blokátorů AT1 receptorů oproti ACE inhibitorům je také absence zvýšení hladiny kininů při jejich použití. To zabraňuje nežádoucím vedlejším reakcím způsobeným akumulací bradykininu, jako je kašel a angioedém.

Blokáda antagonistů receptoru AT1 pro angiotensin II vede k potlačení jeho hlavních fyziologických účinků:

• vazokonstrikce
• syntézu aldosteronu
• uvolňování katecholaminů z nadledvinek a presynaptických membrán
• vylučování vazopresinu
• zpomalení procesu hypertrofie a proliferace cévní stěny a myokardu

Hemodynamické účinky

Hlavním hemodynamickým účinkem blokátorů receptoru AT1 je vazodilatace, a tedy snížení krevního tlaku.

Antihypertenzní účinnost léčiv závisí na počáteční aktivitě systému renin-angiotensin: u pacientů s vysokou aktivitou reninu působí silněji.

Mechanismy, kterými antagonisté angiotensinu II snižují vaskulární rezistenci, jsou následující:

• potlačení vazokonstrikce a hypertrofie cévní stěny způsobené angiotensinem II
• snížení reabsorpce Na + v důsledku přímého působení angiotensinu II na renální tubuly a snížením uvolňování aldosteronu
• eliminace sympatické stimulace v důsledku angiotensinu II
• regulace reflexů baroreceptorů inhibicí struktury systému renin-angiotensin v mozkové tkáni
• zvýšení obsahu angiotensinu, který stimuluje syntézu vazodilatačních prostaglandinů
• redukce uvolňování vazopresinu
• modulační účinek na vaskulární endotel
• zvýšení tvorby oxidu dusnatého endotelem v důsledku aktivace AT2 receptorů a bradykininových receptorů zvýšenými hladinami cirkulujícího angiotensinu II

Všechny blokátory AT1-receptorů mají dlouhodobý antihypertenzní účinek, který trvá 24 hodin, projevuje se po 2-4 týdnech léčby a dosahuje maxima v 6. až 8. týdnu léčby. Většina léků má na dávce závislý pokles krevního tlaku. Neporušují normální denní rytmus. Dostupné klinické pozorování ukazují, že dlouhodobé podávání blokátorů angiotensinových receptorů (po dobu 2 let nebo déle) nevyvolává rezistenci na jejich působení. Zrušení léčby nevede k "zvýšení" krevního tlaku. Blokátory receptoru AT1 nesnižují hladinu krevního tlaku, pokud je v normálních mezích.

Při srovnání s jinými skupinami antihypertenziv je třeba poznamenat, že blokátory receptoru AT1, které mají podobný antihypertenzní účinek, způsobují méně vedlejších účinků a jsou pacienty lépe snášeny.

Účinek na myokard

Snížení krevního tlaku při použití blokátorů AT1 receptorů není doprovázeno zvýšením srdeční frekvence. To může být způsobeno jak snížením periferní sympatické aktivity, tak centrálním účinkem léčiv v důsledku inhibice aktivity tkáňové jednotky systému renin-angiotensin na úrovni mozkových struktur.

Zvláštní význam má blokáda aktivity tohoto systému přímo v myokardu a cévní stěně, což přispívá k regresi hypertrofie myokardu a cévní stěny. Blokátory receptoru AT1 nejenže inhibují růstové faktory, které jsou zprostředkovány aktivací receptorů AT1, ale také ovlivňují receptory AT2. Potlačení receptorů AT1 zvyšuje stimulaci AT2 receptorů v důsledku zvýšení obsahu angiotensinu II v krevní plazmě. Stimulace AT2 receptorů zpomaluje růstové procesy a hyperplazii vaskulárních hladkých svalů a endotelových buněk a také inhibuje syntézu kolagenu fibroblasty.

Účinek blokátorů AT1-receptorů na procesy hypertrofie a remodelace myokardu má terapeutickou hodnotu při léčbě ischemické a hypertenzní kardiomyopatie, stejně jako kardiosklerózy u pacientů s ICHS. Experimentální studie ukázaly, že léky této třídy zvyšují koronární rezervu. To je dáno tím, že kolísání koronárního průtoku krve závisí na tónu koronárních cév, diastolickém perfuzním tlaku, end-diastolickém tlaku v LV - faktorech modulovaných antagonisty angiotensinu II. Blokátory receptoru AT1 také neutralizují účast angiotensinu II při aterogenezi, redukují aterosklerotické vaskulární onemocnění srdce.

Působení na ledviny

Ledviny jsou cílovým orgánem při hypertenzi, jejíž funkce blokátory receptorů AT1 mají významný účinek. Blokáda AT1 receptorů v ledvinách přispívá ke snížení tónu eferentních arteriol a zvýšení renálního plazmatického toku. Současně se rychlost glomerulární filtrace nemění ani nezvyšuje.

Blokátory receptoru AT1, které přispívají k dilataci eferentních renálních arteriol a snižují intracelulární tlak, stejně jako potlačují renální účinky angiotensinu II (zvýšená reabsorpce sodíku, zhoršená funkce mesangiálních buněk, aktivace glomerulární sklerózy), brání progresi renálního selhání. Vzhledem ke selektivnímu poklesu tonu eferentních arteriol a následně i snížení intraglomerulárního tlaku léčiva snižují proteinurii u pacientů s hypertenzí a diabetickou nefropatií.

Je však třeba mít na paměti, že u pacientů s jednostrannou stenózou renální arterie mohou blokátory receptoru AT1 způsobit zvýšení plazmatických hladin kreatininu a akutního selhání ledvin.

Blokáda AT-receptorů má mírný natriuretický účinek přímým potlačením reabsorpce sodíku v proximálním tubulu, jakož i inhibicí syntézy a uvolňování aldosteronu. Snížení reabsorpce aldosteronu v distálním tubulu přispívá k určitému diuretickému účinku.

Losartan, jediný lék z blokátorů receptoru AT1, má urikosurický účinek závislý na dávce. Tento účinek nezávisí na aktivitě systému renin-angiotensin a použití stolní soli. Jeho mechanismus stále není zcela jasný.

Nervový systém

AT, blokátory receptorů zpomalují neurotransmisi, inhibují periferní sympatickou aktivitu blokováním presynaptických adrenergních receptorů. S experimentálním intracerebrálním podáváním léků jsou centrální sympatické reakce potlačeny na úrovni paraventrikulárních jader. V důsledku působení na centrální nervový systém se snižuje uvolňování vazopresinu, snižuje se pocit žízně.

Indikace pro použití blokátorů AT1 receptorů a vedlejších účinků

V současné době je jedinou indikací pro použití blokátorů AT1 receptorů hypertenze. U pacientů s LVH, chronickým srdečním selháním, diabetickou nefropatií je proveditelnost jejich použití objasněna v průběhu klinických studií.

Charakteristickým rysem nové třídy antihypertenziv je dobrá tolerance srovnatelná s placebem. Vedlejší účinky při jejich použití jsou pozorovány mnohem méně často než při použití ACE inhibitorů. Na rozdíl od posledně uvedeného není použití antagonistů angiotensinu II doprovázeno akumulací bradykininu a jím vyvolaným kašlem. Angioedém je také mnohem méně častý.

Podobně jako inhibitory ACE mohou tato činidla způsobit poměrně rychlý pokles krevního tlaku u forem hypertenze závislých na reninu. U pacientů s bilaterálním zúžení renálních tepen ledvin je možné zhoršení funkce ledvin. U pacientů s chronickým selháním ledvin existuje riziko hyperkalemie v důsledku inhibice uvolňování aldosteronu během léčby.

Použití blokátorů AT1 receptorů během těhotenství je kontraindikováno z důvodu možnosti fetálních vývojových poruch a smrti.

Navzdory výše uvedeným nežádoucím účinkům jsou blokátory AT1 receptorů nejvíce tolerovanou skupinou antihypertenziv s nejnižší incidencí nežádoucích účinků.

Antagonisté receptoru AT1 jsou dobře kombinováni s téměř všemi skupinami antihypertenziv. Zvláště účinná je jejich kombinace s diuretiky.

Losartan

Je to první nepeptidový blokátor AT1 receptorů, který se stal prototypem této třídy antihypertenziv. Je to derivát benzylimidazolu, nemá žádnou agonistickou aktivitu vůči receptoru AT1, která blokuje 30 000krát aktivnější než receptory AT2. Eliminační poločas losartanu je krátký - 1,5–2,5 hod. Během prvního průchodu játry je losartan metabolizován na aktivní metabolit ERH3174, který je 15–30krát aktivnější než losartan a má delší poločas od 6 do 9 hodin. Biologické účinky losartanu jsou způsobeny tímto metabolitem. Podobně jako losartan se vyznačuje vysokou selektivitou vůči AT1 receptorům a absencí agonistické aktivity.

Biologická dostupnost losartanu při perorálním podání je pouze 33%. Vylučování se provádí žlučí (65%) a močí (35%). Porucha funkce ledvin má malý vliv na farmakokinetiku léčiva, zatímco s dysfunkcí jater snižuje clearance obou účinných látek a zvyšuje se jejich koncentrace v krvi.

Někteří autoři se domnívají, že zvýšení dávky léku o více než 50 mg denně nedává další antihypertenzní účinek, zatímco jiné pozorují výraznější snížení krevního tlaku s rostoucími dávkami na 100 mg / den. Další zvýšení dávky nezvyšuje účinnost léčiva.

Vysoké naděje byly spojeny s použitím losartanu u pacientů s chronickým srdečním selháním. Základem byla data ze studie ELITE (1997), ve které léčba losartanem (50 mg / den) po dobu 48 týdnů pomohla snížit riziko úmrtí o 46% u pacientů s chronickým srdečním selháním ve srovnání s kaptoprilem podávaným 50 mg 3krát denně. Vzhledem k tomu, že tato studie byla prováděna na relativně malé kohortě (722) pacientů, byla provedena rozsáhlá studie ELITE II (1992) zahrnující 3152 pacientů. Cílem bylo studovat účinek losartanu na prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním. Výsledky této studie však nepotvrdily optimistickou prognózu - mortalita pacientů během léčby kaptoprilem a losartanem byla téměř stejná.

Irbesartan

Irbesartan je vysoce specifický blokátor receptoru AT1. Podle chemické struktury se jedná o imidazolové deriváty. Má vysokou afinitu k AT1 receptorům, desetkrát selektivnější než losartan.

Při porovnání antihypertenzního účinku irbesartanu v dávce 150-300 mg / den a losartanu v dávce 50-100 mg / den je třeba poznamenat, že 24 hodin po podání irbesartan významně snížil DBP než losartan. Po 4 týdnech léčby zvyšte dávku, abyste dosáhli cílové hladiny DBP (

• Domů
• Léčba